Angeborene Immunität

Den natürlichen Schutzschild des Körpers aktivieren

Romagnani

Einleitung

Normalerweise schützen die Zellen des angeborenen Immunsystems den Körper. Sie können ihm aber auch schaden, indem sie chronische Entzündungen fördern. Doch offenbar ist es möglich, die Zellen positiv zu beeinflussen, wie neue Forschungsergebnisse zeigen.

Dass bestimmte Zellen des angeborenen Immunsystems bei der Entstehung von chronisch-entzündlichen Krankheiten eine zentrale Rolle spielen, ist aus Tierexperimenten bekannt. In der Fachsprache heißen diese Zellen Innate Lymphoid Cells (ILCs). Zellen des angeborenen Immunsystems – zu ihnen zählen auch die Natürlichen Killerzellen – siedeln in unterschiedlichen Geweben des Körpers.

Andererseits weiß man aber auch, dass ILCs die Wundheilung und Regeneration von Gewebe fördern. Eindeutige Merkmale zur Unterscheidung der Zellen, die die schädigenden und die schützenden Effekte ausüben, fehlen bisher. Diese Lücke möchte unsere Arbeitsgruppe schließen und damit neue Therapien chronischer Entzündungen ermöglichen.

ILCs entwickeln sich in einem mehrstufigen Prozess. Den Anfang bildet eine blutbildende Stammzelle, die im Knochenmark zu finden ist. Durch Differenzierung entstehen aus Vorläuferzellen schließlich spezialisierte Immunzellen. Diese  eignen sich, angeregt durch Zellen in der Nachbarschaft, schließlich bestimmte Effektorprogramme an – ein Vorgang, den Wissenschaftler als Imprinting bezeichnen. Die Effektorprogramme können später eingeschaltet werden und sorgen bei  Infektionen oder Gewebeschäden für Abhilfe.

Die Immunantwort der ILCs kann theoretisch in mindestens drei Entwicklungsstadien beeinflusst werden. Erstens beim Einsetzen der Differenzierung, zweitens während der Imprinting-Phase und drittens dann, wenn die  Effektorprogramme im Gewebe aktiviert werden. Praktisch waren gezielte Eingriffe lange Zeit unmöglich, weil man die Ansatzpunkte nicht kannte.

Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen, entscheidende Signale zu identifizieren, die nicht nur die Differenzierung der Zellen steuern, sondern auch das Imprinting und die Aktivierung der Effektorprogramme. Unsere Untersuchungen haben wir sowohl an ILCs von gesunden Personen vorgenommen als auch an Zellen von Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen.

Darüber hinaus haben wir untersucht, wie Effektorprogramme während der Entwicklung der blutbildenden Stammzelle in spezifische Immunzellen erworben werden. Wir konnten eine minimale Transkriptionssignatur identifizieren, die typisch für ILCs vom Typ 3 ist. Die Zellen übernehmen die Signatur bereits im Differenzierungsstadium. Daraufhin eignen sie sich sowohl entzündungsfördernde als auch regenerative ILC3-typische Programme an.

Anders als viele andere lymphatische Zelllinien, die im Knochenmark entstehen, reifen ILC offenbar im lymphatischen Gewebe heran. Gesteuert wird ihre Entwicklung unseren Erkenntnissen zufolge durch lösliche Faktoren, etwa durch den Stammzellfaktor (SCF), aber auch durch Auslöser aus der Nahrung oder der körpereigenen Mikroflora.

Derzeit erforschen wir, wie andere ILC-Varianten sich Programme zur Auslösung von Entzündungen aneignen. Außerdem versuchen wir, die Aktivierung dieser Programme zu beeinflussen.

Unserer Arbeitsgruppe gelang es kürzlich, Signalwege in ILC3 zu unterscheiden, die bei einer Entzündung entweder die Produktion entzündungsfördernder Botenstoffe, beispielsweise Tumornekrosefaktor, oder heilungsfördernder Botenstoffe wie Interleukin-22 in Gang setzen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die selektive Blockade oder Aktivierung der dafür zuständigen Rezeptoren es möglicherweise erlaubt, zwischen schädigenden und schützenden Effekten dieser Zellen zu unterscheiden.

Unser Ziel ist es, weitere Signale zu identifizieren, die entweder entzündungsfördernde oder aber entzündungshemmende Programme in ILCs steuern. Zudem möchten wir erproben, ob sich durch gezielte Beeinflussung der identifizierten Rezeptoren chronische Entzündungen lindern oder gar heilen lassen.

Ausgewählte Publikationen

Paclik D, Stehle C, Lahmann A, Hutloff A, Romagnani C. ICOS regulates the pool of group 2 innate lymphoid cells under homeostatic and inflammatory conditions in mice. Eur J Immunol. 2015 Oct;45(10):2766-72. Equal contribution (I.F. 4.518)

Montaldo E, Teixeira-Alves LG, Glatzer T, Hamann W, Babic M, Paclik D, Stölzel K, Gröne J, Lozza L, Juelke K, Matzmohr N, Loiacono F, Petronelli P, Huntington ND, Moretta L, Mingari MC and Romagnani C. Human RORgt+ CD34+ cells are  lineage-specified progenitors of group 3 RORgt+ innate lymphoid cells. Immunity. 2014 Dec 18;41(6):988-1000. (I.F. 21)

Luetke-Eversloh M, Hammer Q, Durek P, Nordström K, Gasparoni G, Pink M, Hamann A, Walter J, Chang HD, Dong J and Romagnani C. Human Cytomegalovirus Drives Epigenetic Imprinting of the IFNG Locus in NKG2Chi Natural Killer Cells.  PLoS Pathog. 2014 Oct 16;10(10):e1004441. (I.F. 8.057)

Killig M, Friedrichs B, Meisig J, Gentilini C, Blüthgen N, Loddenkemper C, Labopin M, Basara N, Pfrepper C, Niederwieser DW, Uharek L, Romagnani C. Tracking in vivo dynamics of NK cells transferred in patients undergoing stem cell transplantation. Eur J Immunol. 2014 Sep;44(9):2822-34. Equal contribution (I.F. 4.518)

Luetke-Eversloh M, Cicek BB, Siracusa F, Thom JT, Hamann A, Frischbutter S, Baumgrass R, Chang HD, Thiel A, Dong J, Romagnani C. NK cells gain higher IFN-γ competence during terminal differentiation. Eur J Immunol. 2014 Jul;44(7):2074-84. (I.F. 4.518)

Mitarbeiter

 

Gruppenleiterin:
Dr. Chiara Romagnani

Wissenschaftler:
Dr. Daniela Paclik
Dr. Marina Babic Câc
Dr. Kerstin Juelke

Doktoranden:

Quirin Hammer
Christina Stehle

Student

Timo Rückert

student. Hilfskraft
Yan Dyck

Kooperationspartner

Hutloff A, Hamann A, Baumgrass R, Hyun-Dong Chang | DRFZ, Berlin

Thiel A | Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies, Charité Universitätsmedizin, Berlin

Bluethgen N, Meisig J | Medical Systems Biology, Charité Universitätsmedizin, Berlin

Gröne J | Chirurgische Klinik und Hochschulambulanz I, Charité Universitätsmedizin Berlin

Kühl A | Charité – Universitätsmedizin Berlin, iPATH Berlin, RCIS, Berlin, Deutschland

Stölzel K | Hals-Nasen-Ohrenklinik und Poliklinik, Charité Universitätsmedizin CBF, Berlin

Uharek L, Friederichs B | Hämatologie, Charité Universitätsmedizin CBF, Berlin

Seidl R | HNO-Klinik, Unfallkrankenhaus, Berlin Walter J | Saarland University, Saarbrücken

Schüler T | Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

Vivier E | Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, France

Moretta L | Istituto Gaslini, Genova, Italy

Huntington N | The University of Melbourne

Dr. Chiara Romagnani

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Angeborene Immunität
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-681
Fax +49 (0)30 28460-603
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Stichworte
chronische Entzündung
Geweberegeneration
Immun-regulation
Innate Lymphoid Cells