Autoimmunologie

Auf neuen Wegen gegen Autoimmunerkrankungen

Hiepe

Einleitung

Nach Stammzelltransplantationen verschwinden die Symptome von Autoimmunerkrankungen. Gezielte Eingriffe in das Immunsystem könnten den gleichen Effekt haben – bei weitaus geringeren Nebenwirkungen.

Antikörper sind ein wichtiger Bestandteil des erworbenen Immunsystems, um den Organismus gezielt vor Infektionen zu schützen. Die Produktion dieser löslichen Abwehrmoleküle übernehmen hierfür spezialisierte Zellen, die Plasmazellen. Sie entstehen, wenn ein B-Lymphozyt in Kontakt mit einem Erreger kommt. Bei Autoimmunerkrankungen werden jedoch Antikörper gebildet, die mit körpereigenen Bestandteilen (Autoantigenen) reagieren und daraufhin entzündliche Prozesse auslösen. Diese Antikörper, die gegen Autoantigene gerichtet sind, werden als Autoantikörper bezeichnet.

Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Produktion von Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Produktion von krankmachenden Autoantikörpern durch Ausschaltung der sie erzeugenden Plasmazellen zu verhindern. Das wäre ein enormer Fortschritt in der Behandlung vieler chronisch-entzündlicher Erkrankungen wir z.B. Systemischer Lupus Erythrematodes (SLE), wie unsere Forschungsergebnisse nahelegen: Demnach werden Autoantikörper häufig von langlebigen Gedächtnis-Plasmazellen gebildet, die im entzündeten Gewebe und im Knochenmark überleben können – auch trotz einer Therapie, die das Immunsystem schwächt.

Ein Verfahren zur Therapie sehr schwerer Autoimmunerkrankungen ist die autologe Stammzelltransplantation. Dabei werden dem Patienten eigene, zuvor entnommene Stammzellen übertragen. Vor dieser Rückübertragung wird durch eine spezielle Behandlung das gesamte erworbene Immunsystem ausgelöscht, einschließlich der Gedächtniszellen, also auch der krankmachenden Gedächtnis-Plasmazellen. Wie die klinische Erfahrung zeigt, kommt bei vielen so behandelten Patienten die Autoantikörperproduktion völlig zum Erliegen. Parallel dazu verschwinden auch die Symptome der Autoimmunerkrankung, und zwar dauerhaft, was durch die sonst gängigen Therapien bisher nicht erreicht werden kann. Eine immunsuppressive Therapie, wie sie vor der Behandlung erforderlich war, kann dann entfallen und oft entwickelt sich ein gesundes Immunsystem.

Bei dieser Behandlung sind die Patienten vorübergehend allerdings Infektionen schutzlos ausgesetzt, weil sich erst ein neues Immunsystem entwickeln muss, um die Erreger bekämpfen zu können. Insbesondere in den ersten Wochen nach der Behandlung kann es zu lebensbedrohlichen Infektionen kommen. Aufgrund dieses hohen Risikos wird die autologe Stammzelltherapie gegenwärtig nur bei Autoimmun-Patienten durchgeführt, bei denen alle derzeitigen Therapien versagt haben und deren Erkrankung bereits lebensbedrohlich ist.

Deshalb stellten wir uns die Frage, ob es möglich ist, Plasmazellen gezielt zu beseitigen und dabei andere Zellen des erworbenen Immunsystems zu schonen.

Erste Erfolge erzielten wir mit Bortezomib, einem sogenannten Proteasom-Inhibitor. Der Wirkstoff hatte sich bereits als wirksam gegen das Multiple Myelom, eine bösartige Plasmazellerkrankung, erwiesen. In einer Studie an Patienten mit SLE, die nicht mehr auf die aktuelle Standardtherapie ansprachen, konnten wir eine deutliche klinische Verbesserung nachweisen. Bei diesen Patienten wurden zudem niedrigere Autoantikörper-Spiegel gemessen.

Unsere Studie unterstreicht, dass Plasmazellen, die Autoantikörper produzieren, ein wichtiges Ziel für neue Therapiestrategien sind. Allerdings können Proteasom-Inhibitoren nicht zwischen Plasmazellen unterscheiden, die schützende Antikörper produzieren und solchen, die krankmachende Autoantikörper erzeugen. Das bedeutet, dass bei einer Behandlung mit Bortezomib auch die Spiegel schützender Antikörper sinken – zu Lasten der immunologischen Abwehr.

Um dieses Problem zu vermeiden, arbeiten wir an einer völlig neuen Strategie: Nur die Plasmazellen, die krankmachende Autoantikörper produzieren, sollen eliminiert, das normale, schützende Immunsystem aber erhalten bleiben.

Kürzlich ist es uns erstmals gelungen, Plasmazellen, die Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen produzieren, im Tierversuch gezielt aus dem Knochenmark zu entfernen und dabei andere Plasmazellen zu erhalten. Im nächsten Schritt möchten wir in autoimmunen Mausmodellen demonstrieren, dass mit dieser Strategie effektiv die Autoantikörperproduktion und somit auch die Krankheit gehemmt werden kann, während das schützende Immunsystem erhalten bleibt.

Ausgewählte Publikationen

1. Scheibe, F., H. Pruss, A. M. Mengel, S. Kohler, A. Numann, M. Kohnlein, K. Ruprecht, T. Alexander, F. Hiepe, and A. Meisel. 2017. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 88: 366-370.

2. Wilhelm, T. R., A. Taddeo, O. Winter, A. R. Schulz, J. N. Malzer, C. Domingo, R. Biesen, T. Alexander, A. Thiel, A. Radbruch, F. Hiepe, and V. Gerl. 2016. Siglec-1-positive plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in human peripheral blood: A semi-mature and myeloid-like subset imbalanced during protective and autoimmune responses. Clin Immunol 163: 42-51.

3. Hiepe, F., and A. Radbruch. 2016. Plasma cells as an innovative target in autoimmune disease with renal manifestations. Nat Rev Nephrol 12: 232-240.

4. Taddeo, A., V. Gerl, B. F. Hoyer, H. D. Chang, S. Kohler, H. Schaffert, A. Thiel, A. Radbruch, and F. Hiepe. 2015. Selection and depletion of plasma cells based on the specificity of the secreted antibody. Eur J Immunol 45: 317-319.

5. Khodadadi, L., Q. Cheng, T. Alexander, O. Sercan-Alp, J. Klotsche, A. Radbruch, F. Hiepe, B. F. Hoyer, and A. Taddeo. 2015. Bortezomib Plus Continuous B Cell Depletion Results in Sustained Plasma Cell Depletion and Amelioration of Lupus Nephritis in NZB/W F1 Mice. PloS one 10: e0135081.

6. Alexander, T., R. Sarfert, J. Klotsche, A. A. Kuhl, A. Rubbert-Roth, H. M. Lorenz, J. Rech, B. F. Hoyer, Q. Cheng, A. Waka, A. Taddeo, M. Wiesener, G. Schett, G. R. Burmester, A. Radbruch, F. Hiepe, and R. E. Voll. 2015. The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 74: 1474-1478.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Univ.-Prof. Dr. med. Falk Hiepe

Wissenschaftler
Dr. med. Tobias Alexander
Dr. med. Robert Biesen
Dr. med. Anne Bruns
Dr. Qingyu Cheng
Dr. rer. nat. Velia Gerl
Priv.-Doz. Dr. med. Bimba F. Hoyer
Laleh Khodadadi, PhD
Dr. Adriano Taddeo, PhD

Ph.D. Studenten
Anne von Bülow
Julia-Carmen von Glischinski
Katrin Kozeck
Dominik Lammerding
Jonas Martin
Sarnai Naran,
Lennard Ostendorf
Andreas Pelz
Veronika Scholz
Georg Tilgner
Theresa Wilhelm

Kooperationspartner

Univ.-Prof. Dr. med. Renate Arnold, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CVK, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin, Germany

Prof. Dr. Klemens Budde and Dr. Michael Dürr, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Nephrologie, Berlin, Germany

Prof. Dr. Richard Burt, Northwestern University, Department of Medicine, Division of Immunotherapy, Chicago, USA

Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Dörner, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Rheumatologie und Klin. Immunologie, Berlin

Univ.-Prof. Dr. Peter M. Kloetzel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Biochemie, Berlin, Germany

Univ.-Prof. Dr. Rudolf Manz, Universität zu Lübeck, Institut für Systemische Entzündungsforschung ISEF, Lübeck, Germany

Prof. Dr. Edgar Meinl, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig Maximilian Universität München, Germany

Prof. Dr. Andreas Meisel and Dr. Siegfried Kohler, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany

Prof. Dr. med. Thomas Porstmann, Seramun Diagnostica GmbH, Heidesee, Germany

Prof. Dr. Michael Reth, Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg. Germany

Dr. Jürgen Schmitz, Dr. Andrzej Dzionek, Dr. Barbara Behle, Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany

Dr. Wolfgang Schlumberger, EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Germany

Prof. Dr. David Tarlinton, Walter und Eliza-Hall-Institut für Medizinische Forschung, Melbourne, Australia

Univ.-Prof. Dr. med. Reinhard E. Voll, Universitätsklinikum Freiburg, Med. Klinik, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg, Germany

Prof. Dr. rer. nat. Hedda Wardemann, DKFZ, Heidelberg, Germany

Univ.-Prof. Dr. med. Margitta Worm, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Berlin, Germany

Prof. Dr. med. Falk Hiepe

Leitender Oberarzt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 513 082
falk.hiepe@charite.de
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