B-Zell Gedächtnis

Die Erinnerung der Zellen lenken

Doerner

Einleitung

Das Immungedächtnis schützt den Organismus, es kann ihm aber auch schaden, etwa bei Autoimmunkrankheiten. Dabei spielen B-Zellen eine zentrale Rolle. Ein besseres Verständnis ihrer Funktionen und deren gezielte Beeinflussung verheißen hochwirksame neue Therapien.

Das Immunologische Gedächtnis schützt uns vor Krankheitserregern, die den Organismus einmal befallen haben. Bei den chronischen Autoimmunerkrankungen entwickelt das Immunsystem ein stabiles Immungedächtnis – hier allerdings für die Erkrankung. In beiden Fällen spielen B-Zellen und die aus ihnen entstehenden Plasmazellen des Immunsystems eine wichtige Rolle. Sie produzieren Antikörper und Botenstoffe, sorgen für die Mobilisierung anderer Immunzellen
und übernehmen regulatorische Funktionen.

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die Besonderheiten von B-Zellen und Plasmazellen und deren Funktionen im Immungedächtnis. Mithilfe von Laborexperimenten und begleitenden Studien an Patienten wollen wir herausfinden, was genau das schützende vom schädigenden B-Zell-Gedächtnis unterscheidet. Auf diese Weise hoffen wir, nicht nur die Entstehung von Autoimmunerkrankungen, sondern auch das Immunsystem insgesamt besser verstehen zu können. Wir möchten überdies zur Entwicklung neuartiger Immuntherapien beitragen, indem wir das Wissen aus der Grundlagenforschung möglichst rasch in die Klinik bringen.

Derzeit vergleichen wir die Immunreaktionen von Patienten mit Autoimmunerkrankungen und gesunden Personen, deren körpereigene Abwehr durch Impfstoffe angeregt wurde. Bei den Impfstoffen handelt es sich zum einen um das aus einer Tiefseeschnecke stammende Protein Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), zum anderen um ein vielfach verwendetes Tetanusvakzin. Wir dokumentieren zunächst, wie der gesunde Organismus im Verlauf mehrerer Monate auf diese äußeren Reize reagiert. Dann vergleichen wir die Ergebnisse mit Beobachtungen an B-Zellen und Plasmazellen von Autoimmunpatienten, deren Abwehrsystem sich bekanntlich gegen Reize wendet, die aus dem eigenen Körper kommen. Die Unterschiede in den beiden Immunreaktionen werden uns, so hoffen wir, Wege zu neuen therapeutischen Ansatzpunkten weisen, um gezielt krankmachende B- und Plasmazellen zu treffen.

Zu einem Umdenken in der Behandlung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) könnten weitere Ergebnisse unserer Gruppe führen. Wir konnten eine Gruppe von SLE-Patienten identifizieren, die ein wichtiges  zelluläres Signalmolekül namens Syk zur Aktivierung von B-Zellen zwar in großer Menge herstellen, deren B-Zellen aber kaum aktivierbar sind. Dieser Befund passt zu Studien anderer Forscher, die eine verminderte Aktivierbarkeit von  T-Zellen des Immunsystems bei SLE-Patienten fanden. Dies könnte erklären, warum die bei Autoimmunerkrankungen häufig eingesetzten, allgemein immundämpfenden Medikamente diesen Patienten oft nur teilweise helfen. Sie benötigen offenbar gezieltere Therapien.

In einem weiteren Forschungsschwerpunkt untersuchen wir, wie das B-Zell-Immungedächtnis in unterschiedlichen Geweben entsteht und aufrechterhalten wird. Träger dieses Gedächtnisses sind Plasmazellen unterschiedlichen Reifegrades.  Die reifere Variante konnten wir bei gesunden Studienteilnehmern vermehrt im Knochenmark nachweisen und in geringerer Häufigkeit in Blut, Milz und Rachenmandeln. Durchgehend stark vertreten waren reife Plasmazellen in entzündeten
Geweben von Autoimmunpatienten. Wir konnten zeigen, dass diese Zellen Autoantikörper produzieren, die das Immunsystem gegen den eigenen Körper mobilisieren.

Ausgewählte Publikationen

Fleischer SJ, Daridon C, Fleischer V, Lipsky PE, Dörner T. Enhanced Tyrosine Phosphatase Activity Underlies Dysregulated B Cell Receptor Signaling and Promotes Survival of Human Lupus B Cells. Arthritis Rheumatol. 2016 68(5):1210-21.

Fleischer V, Sieber J, Fleischer SJ, Shock A, Heine G, Daridon C, Dörner T. Epratuzumab inhibits the production of the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-alpha, but not the regulatory cytokine IL-10, by B cells from healthy donors and SLE patients. Arthritis Res Ther. 2015 17:185.

Mei HE, Wirries I, Frölich D, Brisslert M, Giesecke C, Grün JR, Alexander T, Schmidt S, Luda K, Kühl AA, Engelmann R, Dürr M, Scheel T, Bokarewa M, Perka C, Radbruch A, Dörner T. A unique population of IgG-expressing plasma cells lacking CD19 is enriched in human bone marrow. Blood. 2015 125(11):1739-48.

Fleischer V, Sieber J, Fleischer SJ, Shock A, Heine G, Daridon C, Dörner T. Epratuzumab inhibits the production of the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α, but not the regulatory cytokine IL-10, by B cells from healthy donors and SLE patients. Arthritis Res Ther. 2015 Jul 17;17:185.

Sieber J, Daridon C, Fleischer SJ, Fleischer V, Hiepe F, Alexander T, Heine G, Burmester GR, Fillatreau S, Dörner T. Active systemic lupus erythematosus is associated with a reduced cytokine production by B cells in response to TLR9 stimulation. Arthritis Res Ther. 2015 Nov 11;16(6):477.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. Thomas Dörner

Wissenschaftler

Dr. rer. nat. Sarah J. Fleischer
Dr. rer. nat. Claudia Giesecke
Dr. med. Thomas Rose
Dr. med. Luisa Stefanski

Doktoranden
Dipl. mol.biol. Ina Wirries
Dipl. Ing. Annika Wiedemann
Sarah Weißenberg, M. Sc.

Medizinstudenten (MD)
Finn Moritz Wilkens
Maximilian Koenig (derzeit John’s Hopkins Univ., Baltimore, MD)
Julia Sieber
Marie Lettau
Nadja Nomovi
Armin Aue
Anna Lisney

Diplomanden/Master theses
Franziska Szelinski,
Alexander Daum
Vanessa Fleischer

Technische Assistenz
Karin Reiter

Kooperationspartner

M. Brisslert, PhD, Sahlgrenska Academy at Gothenburg university Hospital, Gothenburg, Sweden

Prof. S. Fillatreau, PhD, Inserm, Paris, France

Dr. A. A Kühl and Spieckermann S, Charité - Universitätsmedizin, Research Center ImmunoScience (RCIS) and Department of Gastroenterology, Infectiology and Rheumatology, Berlin, Germany

Prof. C. Perka, Department of Orthopedics, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany

Prof. Dr. M. Wahren-Herlenius, Karolinska University and Institute, Stockholm, Sweden

Prof. Dr. Hans-Peter Brezinschek, Medical Faculty, Univ. Graz, Austria

Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Leiter Klinische Hämostaseologie
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 525 241
thomas.doerner@charite.de
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