Biophysikalische Analytik

Tiefe Einblicke in den lebenden Organismus

Niesner

Einleitung

Mit neuen Verfahren der optischen Mikroskopie lässt sich das Zusammenspiel einzelner Zellen und Moleküle im Körper beobachten. Dadurch könnten wir entscheidende Einblicke in die Ursachen der Multiplen Sklerose gewinnen.

Hochauflösende Bildgebungsverfahren erlauben heute tiefe Einblicke in den lebenden Organismus. Damit kann man den Zellen sozusagen bei der Arbeit zuschauen und beobachten, was bei Fehlfunktionen passiert. Unsere Arbeitsgruppe  entwickelt Techniken der optischen Mikroskopie, um chronisch-entzündliche Prozesse und ihre Ursachen besser zu verstehen. Im Mittelpunkt steht dabei die intravitale Multi-Photonen-Mikroskopie.

Wir nutzen die neuartige Methode, um den Ursachen der Multiplen Sklerose (MS) auf die Spur zu kommen. Die chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems beginnt bei den meisten Patienten zunächst schubartig und nimmt  dann einen stetig fortschreitenden Verlauf. Einige Studien deuten darauf hin, dass dabei oxidativer Stress, also die übermäßige Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen, die Nervenzellen schädigt und wesentlich zur Entstehung der Krankheit  beiträgt.

Für unsere Forschung nutzen wir die zelleigenen Moleküle NADH und NADPH, die für die Regulierung des Energiehaushalts der Zellen wichtig sind. Mithilfe der Multi-Photonen-Mikroskopie konnten wir die Aktivität dieser Moleküle im Detail  beobachten, und zwar sowohl bei Gewebeproben von MS-Patienten als auch an Versuchstieren.

Wie sich herausstellte, sind die Moleküle an der Bildung eines Gedächtnisses für oxidativen Stress beteiligt. Es führt zu einer anhaltenden Schädigung der Nervenzellen im Gehirn und im Rückenmark und damit verbunden zur dauerhaften  Beeinträchtigung von MS-Patienten.

In der frühen, akuten Phase der Krankheit tritt oxidativer Stress nicht nur im Zentralnervensystem auf, sondern auch im übrigen Körper. Es gelang unserer Arbeitsgruppe, die Zellpopulationen zu identifizieren, die maßgeblich zur Erzeugung der freien Sauerstoffradikalen beitragen. Dazu gehören periphere Makrophagen und Monozyten, die von außerhalb in das Gehirn einwandern, aber auch Gehirnzellen wie die Mikroglia und die Astrozyten.

Auch in der späteren progressiven Phase der Erkrankung lassen sich Anzeichen für oxidativen Stress nachweisen, selbst wenn im Gehirn und im Rückenmark keine Zellen des Immunsystems mehr zu finden sind. Die übermäßige Produktion  freier Sauerstoffradikale geht dann von den gehirneigenen Mikroglia und Astrozyten aus. Sie, die eigentlich für den Schutz von Nervenzellen zuständig sind, schaden ihnen nun massiv. Im Blut von MS-Patienten stellten wir eine Überaktivität der Monozyten fest.

Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass eine antioxidative Zusatztherapie MS-Patienten helfen könnte. Überprüft wurde diese Theorie im Rahmen einer klinischen Studie in der Ambulanz für Neuroimmunologie der Charité. Dabei erhielten MS-Patienten sowohl in der anfänglichen schubartigen Phase, als auch in der sekundären progressiven Phase zusätzlich zur Standardtherapie entweder einen antioxidativ wirkenden Grünteeextrakt oder ein Placebo. Mithilfe der Multi-Photonen-Mikroskopie konnten wir zeigen, dass Grünteeextrakt in der schubartigen Phase der Erkrankung den oxidativen Stress der Monozyten bis hin zu normalen Werten dämpfen kann. In der sekundären progressiven Phase der Erkrankung konnte jedoch keine Reduktion des oxidativen Stresses erreicht werden.

Wodurch das Gedächtnis für oxidativen Stress genau entsteht, ist noch unklar. Allerdings deuten Forschungsergebnisse von Wissenschaftlern am Deutschen Rheuma-Forschungszentrum auf langlebige und möglicherweise krankhafte Plasmazellen als mögliche Verursacher hin. Diese Zellen finden sich in Nischen des Knochenmarks.

Um die Hinweise zu überprüfen, haben wir eine mikroendoskopische Methode entwickelt, die es uns erlaubt, im Mausmodell einen bestimmten Bereich im Knochenmark bis zu 120 Tage lang zu beobachten. Dabei konnten wir das Netzwerk der Blutgefäße sowie Plasmazellen und Stützzellen des Knochenmarks über mehrere Monate beobachten und bildlich darstellen. Wir gehen davon aus, dass wir mit unserer Methode den Beitrag langlebiger Plasmazellen zur Entstehung von  chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie etwa der Multiplen Sklerose genauer erfassen können.

Ausgewählte Publikationen

1. Bayerl S., Niesner R., Cseresnyes Z., Pohlan J., Radbruch H., Czabanka M., Vajcozy P., Glia, 2016

2. Radbruch H., Bremer D., Lindquist R., Günther R., Hauser A.E., Niesner R., Frontiers in Immunology, 2016

3. Mossakowski A.A., Pohlan J., Bremer D., Lindquist R., Millward J., Mothes R., Pollok K., Behrens J., Gerhard. J., Radbruch M., Viohl L., Rinnenthal J.L., Mähler A., Bock M., Pache F., Herz J., Hauser A.E., Paul F, Niesner R.*, Radbruch H.*, Acta Neuropathologica, 2015

4. Radbruch H., …, Niesner R, Int. J. Molecular Science, 2015

5. Heinig C., Stache V., …, Niesner R., Cseresnyes Z., Hauser A.E., Rehm A., Höpken U., Cancer Discovery, 2014

6. Cseresnyes Z, Oehme L, Andresen V, Sporbert A, Hauser AE*, Niesner R*, Journal of Visualized Experiments, 2014

Mitarbeiter

 

Gruppenleiterin
Dr. rer. nat. Raluca Niesner

Wissenschaftler
Asylkhan Rakhymzhan
Zoltan Cseresnyes

Doktoranden
Daniel Bremer
Ruth Leben
Ronja Mothes
David Reismann

Masterstudenten
Ralf Köhler
Hanna Zimmermann

Technische Assistenten
Peggy Mex
Robert Günther

Kooperationspartner

Volker Andresen, LaVision Biotec, Bielefeld

Georg Duda, Julius-Wolf-Institut, Charité – Universitätsmedizin, Berlin

Rainer Heinzmann, Prof. Dr., Leibnizinstitut für Photonische Technologien, Jena

Frank Heppner, Prof. Dr. med., Neuropathologie, Charité – Universitätsmedizin, Berlin

Jürgen Hornow, Luigs&Neumann, Rattingen

Gereon Hüttmann, P.D. Dr. rer. Nat., Medizinisches Laserzentrum, Lübeck

Dirk Milenz, PD Dr. rer. Nat, Universität Nürnberg-Erlangen

Lars Nitschke, Prof. Dr., Universität Nürnberg-Erlangen

Friedemann Paul, Prof. Dr. med., NCRC, Charité–Universitätsmedizin, Berlin

Helena Radbruch, Dr. med., Neuropathologie, Charité – Universitätsmedizin, Berlin

Reinhard Voll, Prof. Dr., Universität Freiburg Klaus Warnatz, Prof. Dr., Universität Freiburg

Thomas Winkler, Prof. Dr., Universität Nürnberg-Erlangen

Salim Seyfried, Prof. Dr. rer. nat., Universität Potsdam

Dr. rer. nat. Raluca Niesner

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Biophysikalische Analytik
Charitéplatz 1
10117 Berlin

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Fax +49 (0)30 28460-604
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Stichworte
Chronische Entzündung des Gehirns
Mikroskopie in lebenden Organismen (Intravitalmikroskopie)
Longitudinale Mikroendoskopie des Knochenmarks
Quantitative Bildgebung des Energiehaushaltes in lebenden Organismen