Chronische Entzündung

Kruglov

Einleitung

Chronische Entzündungsprozesse werden durch extrinsische und intrinsische Faktoren beeinflusst, welche das Krankheitsbild aufrechterhalten und zur Zerstörung des betroffenen Gewebes führen. Intrinsische Faktoren sind genetische Prädisposition, das Auftreten autoreaktiver adaptiver Immunantworten, wobei unter extrinsischen Faktoren u.a. Umwelteinflüsse wie Ernährungsweise, Lebensführung und die Darmflora verstanden werden. Aktuelle technologische Entwicklungen haben offenbart, dass Kommensale ein essentielles Bindeglied zwischen dem Wirtsimmunsystem und der Umwelt darstellen. Chronische Entzündungen im Menschen gehen mit dramatischen Veränderungen der Darmflora in verschiedenen Bereichen einher. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass rheumatische Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und autoimmune Kolitis, durch Kommensale quantitativ als auch qualitativ beeinflusst werden können.

Wir postulieren, dass die Interaktionen zwischen dem Wirtsimmunsystem und der Darmflora die Gesundheit des gesamten Organismus definieren und eventuell chronische Autoimmunreaktionen regulieren und beeinflussen.

Einer der Hauptmechanismen des Immunsystems die Mikroorganismen der Darmflora zu kontrollieren, ist  die Produktion von Immunoglubolin A (IgA) an mukosalen Oberflächen. Wir haben in vorangegangenen Arbeiten bereits gezeigt, dass Lymphotoxine (LT), welche von  Typ III Lymphoide Zellen des angeborenen Immunsystem (ILC3) produziert werden, die IgA Produktion und demnach ebenfalls die Darmflorazusammensetzung und die Entwicklung von Autoimmunreaktionen regulieren. Wir entschlüsseln weiterhin die Kontrollmechanismen des Immunsystems gegenüber den Mikroorganismen, die Beteiligung diverser Bakterien der Darmflora bezüglich der Entwicklung von Autoimmunität und entwickeln Konzepte und Werkzeuge zur selektiven Bestimmung und Erfassung  solcher Bakterien.

Chronische Entzündungen, die durch Autoimmunreaktionen bedingt sind, führen zur Zerstörung des betroffenen Gewebes. Deshalb postulieren wir, dass die effektive Behandlung  von chronischer rheumatoider Arthritis nicht nur die Inflammation vermindern, sondern ebenfalls die Funktionalität des Gewebes wieder herstellen sollte. Eine Vielzahl der derzeit klinisch verwendeten  Medikamente zielt auf die Inhibierung  der Entzündungsreaktionen ab, wobei der Wiederaufbau des beschädigten Gewebes außer Acht gelassen wird. Wir haben bereits entdeckt, dass TNF, einer der Hauptinitiatoren für Entzündungsreaktionen, die Gewebsheilung durch  die Erhöhung der Expression von IL22-BP von Epithelzellen während autoimmuner Kolitis blockiert. Die Inhibierung von TNF erhöht die biologische Aktivität von IL-22 und induziert dadurch die Proliferation von Epithelzellen und die Synthese von antibakteriellen Peptiden. Wir untersuchen tiefergehend die Mechanismen der Interaktion zwischen chronischen Entzündungen und der Wiederherstellung von Geweben,  um neue Möglichkeiten der Regeneration von Geweben zu identifizieren, die für therapeutische Behandlungen bezüglich rheumatoider Arthritis verwendet werden können.

Ausgewählte Publikationen

1: Yuzhakova DV, Shirmanova MV, Bocharov AA, Astrakhantseva IV, Vasilenko EA, Gorshkova EN, Drutskaya MS, Zagaynova EV, Nedospasov SA, Kruglov AA. Microbiota. Induces Expression of Tumor Necrosis Factor in Postnatal Mouse Skin.  Biochemistry, (Mosc). 2016 Nov;81(11):1303-1308. PubMed PMID: 27914456.

2: Efimov GA, Kruglov AA, Khlopchatnikova ZV, Rozov FN, Mokhonov VV, Rose-John S, Scheller J, Gordon S, Stacey M, Drutskaya MS, Tillib SV, Nedospasov SA. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 15;113(11):3006-11. doi: 0.1073/ pnas.1520175113. PubMed PMID: 26936954; PubMed Central PMCID: PMC4801281.

3: Benezech C, Luu NT, Walker JA, Kruglov AA, Loo Y, Nakamura K, Zhang Y, Nayar, S, Jones LH, Flores-Langarica A, McIntosh A, Marshall J, Barone F, Besra G, Miles, K, Allen JE, Gray M, Kollias G, Cunningham AF, Withers DR, Toellner KM,  Jones ND, Veldhoen M, Nedospasov SA, McKenzie AN, Caamaño JH. Inflammation-induced formation of fat-associated lymphoid clusters. Nat Immunol. 2015 Aug;16(8):819-28. doi: 10.1038/ni.3215. PubMed PMID: 26147686; PubMed  Central PMCID: PMC4512620.

4: Winsauer C, Prepens S, Schlienz D, Nedospasov S, Kruglov AA. Novel mouse model to study T cell-dependent IgA induction in vivo. J Immunol Methods. 2015. Jun;421:54-60. doi: 10.1016/j.jim.2015.03.001. PubMed PMID: 25790905.

5: Van Praet JT, Donovan E, Vanassche I, Drennan MB, Windels F, Dendooven A, Allais L, Cuvelier CA, van de Loo F, Norris PS, Kruglov AA, Nedospasov SA, Rabot S, Tito R, Raes J, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, Van de Wiele T, Eberl G, Ware CF, Elewaut D. Commensal microbiota influence systemic autoimmune responses. EMBO J. 2015 Feb 12;34(4):466-74. doi: 10.15252/ embj.201489966. PubMed. PMID: 25599993; PubMed Central PMCID: PMC4331001.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Dr. Andrey Kruglov

Doktorand
Justus Ninnemann

Kooperationspartner

Prof. Dr. Mathias Heikenwälder DKFZ, Heidelberg, Germany

Dr. Anja Kühl Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany

Prof. Dr. Britta Siegmund (Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany

Prof. Dr. Markus Heimesaat, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany

Prof. Dr. Bastian Opitz, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany

Prof. Dr. Ivaylo Ivanov, Columbia University, New York, USA

Prof. Maxim Artomov, Washington University, Saint Louis, USA

Prof. Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA

Dr. rer. nat. Andrey Kruglov

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Chronische Entzündung
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-
Fax +49 (0)30 28460-603
kruglov@drfz.de

Stichworte
Microbiota
Chronic inflammation
Cytokines