Chronische Immunreaktionen

Wenn die Kommunikation zwischen Zellen schief läuft

Hutloff

Einleitung

Bei Autoimmunerkrankungen versagt eine komplexe Kommunikationskaskade zwischen Zellen des Immunsystems. Die Erforschung der Nachrichtenwege und Schaltstellen eröffnet neue Perspektiven für die Therapie.

Zwei Arten von Immunzellen, die T- und B-Zellen, sind bei der Abwehr von Infektionserregern unverzichtbar. Sie sind allerdings auch verantwortlich für die Autoimmunität, bei der das Immunsystem sich gegen den eigenen Körper richtet. Im Verlauf einer Immunreaktion kommunizieren T- und B-Zellen auf komplexe Weise miteinander. So differenzieren sich B-Zellen beispielsweise nur aufgrund von Signalen, die eine Untergruppe der T-Zellen, die sogenannten Follikulären T-Helfer-(Tfh-)Zellen, aussendet. Ohne diese Tfh-Zellen können sich weder Gedächtnis-B-Zellen noch Plasmazellen bilden. Plasmazellen wiederum produzieren Antikörper, die den Körper normalerweise vor Krankheitserregern schützen, die  aber auch Autoimmunerkrankungen auslösen können.

Angesichts der zentralen Rolle von Tfh-Zellen will unsere Arbeitsgruppe herausfinden, wie diese Zellen entstehen, wie sie ihr Überleben sichern und wie es dabei zu einer Autoimmunität kommen kann. Wir konzentrieren uns auf bestimmte Rezeptoren, sogenannte Kostimulatoren, die T-Zellen auf dem schmalen Grat zwischen gezielter Vernichtung eines Krankheitserregers und Überreaktion leiten. Fehlt die Kostimulation, kann es zu einem schweren Immunversagen kommen. Umgekehrt führt ein Übermaß an Kostimulation immer wieder zu überschießenden Immunreaktionen – beispielsweise in Form einer Autoimmunität oder einer Allergie.

Kostimulatorische Rezeptoren befinden sich auf den Oberflächen von Zellen und lassen sich leicht durch Wirkstoffe auf der Basis monoklonaler Antikörper blockieren. Überschießende Immunreaktionen können also möglicherweise auf relativ unkomplizierte Weise unterbunden werden. Daher sind kostimulatorische Rezeptoren ein attraktiver Ansatzpunkt für neue Therapien.

Als wertvolle Unterstützung auf diesem Weg hat sich ein in unserem Labor entwickeltes Mausmodell erwiesen. Es erlaubt eine detailgenaue Analyse einzelner Phasen der Immunantwort. Unserer Arbeitsgruppe ist es damit kürzlich gelungen, die molekulare Funktion eines T-Zell-Kostimulators für Tfh-Zellen namens ICOS aufzuklären. ICOS ist ein Oberflächenrezeptor, der in unserem Labor identifiziert wurde (Hutloff et al., Nature, 1999). Ein Mangel an diesem Rezeptor kann zu einer ausgeprägten Immunschwäche führen (Grimbacher et al., Nat Immunol, 2003), ein Zuviel jedoch zur Autoimmunität (Hutloff et al, Arthr Rheum, 2004).

In klinischen Studien werden derzeit bereits Wirkstoffe, die den ICOS-Signalweg blockieren, an Patienten mit Autoimmunerkrankungen getestet. In diesem Zusammenhang konnten wir die Bedeutung von ICOS für die Erhaltung von Tfh-Zellen nachweisen (Weber et al., J Exp Med, 2015).

In einem zweiten Arbeitsschwerpunkt untersuchen wir das Zusammenwirken von T- und B-Zellen in entzündeten Geweben. Entzündungen kommen häufig bei Autoimmunerkrankungen vor. Die betroffenen Stellen enthalten oft eine Vielzahl antigenspezifischer T- und B-Zellen. Diese tragen durch die Produktion von Botenstoffen und Antikörpern wesentlich zum Krankheitsgeschehen bei.

Unsere Forschung zeigt nun, dass eine den Tfh-Zellen ähnliche Zellart im entzündeten Gewebe die Entstehung von B-Zellen und Plasmazellen unterstützt (Vu Van et al., Nat Commun, 2016). Wir konnten auch beobachten, dass antigenspezifische T- und B-Zellen nach Abklingen der Entzündung als langlebige Gedächtniszellen im Gewebe verbleiben – ein Wiederaufflackern der Entzündung ist damit jederzeit möglich. Mit Blick auf die Behandlung von  Autoimmunerkrankungen ist diese Erkenntnis von großer Bedeutung.

Ausgewählte Publikationen

Weber JP,* Fuhrmann F,* Feist RK,* Lahmann A,* Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by downregulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med (2015) 212: 217-233.

Pratama A, Srivastava M, Williams NJ, Papa I, Lee SK, Dinh XT, Hutloff A, Jordan MA, Zhao JL, Casellas R, Athanasopoulos V, Vinuesa CG. MicroRNA-146a regulates ICOS-ICOSL signaling to limit accumulation of T follicular helper cells and germinal centers. Nat Commun (2015) 6:6436.

Paclik D, Stehle C, Lahmann A, Hutloff A,* Romagnani C.* ICOS regulates the pool of group 2 innate lymphoid cells under homeostatic and inflammatory conditions in mice. Eur J Immunol (2015) 45:2766-2772.

Vu Van D, Beier KC, Pietzke LJ, Al Baz MS, Feist RK, Gurka S, Hamelmann E, Kroczek RA, Hutloff A. Local T/B cooperation in inflamed tissues is supported by T follicular helper-like cells. Nat Commun (2016) 7:10875.

Fuhrmann F,* Lischke T,* Gross F,* Scheel T, Bauer L, Kalim KW, Radbruch A, Herzel H, Hutloff A, Baumgrass R. Adequate immune response ensured by binary IL-2 and graded CD25 expression in a murine transfer model. eLife (2016) 5: e20616

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Andreas Hutloff

Doktoranden (Ph.D.)
Laura Bauer (M.Sc.)
Julia Kuhrau (M.Sc.)
Annette Lahmann (Dipl. Humanbiol.)
Josephine Scholz (M.Sc.)

Doktoranden (MD)
Lisa Jasmin Müller

Master Studenten
Josefine Graffunder

 

Kooperationspartner

Ashraful Haque, QIMR Berghofer Medical Research Institute, Herston, Queensland, Australia

Richard Kroczek, Hans-Werner Mages, Robert Koch Institute, Berlin, Germany

Anke Osterloh, Bernhard Fleischer, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Hamburg, Germany

Carola Vinuesa, Australian National University, John Curtin School of Medical Research, Immunology and Genetics, Canberra, Australia

Dr. rer. nat. Andreas Hutloff

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Chronische Immunreaktion
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-792
Fax +49 (0)30 28460-603
hutloff@drfz.de

Stichworte
T/B-Interaktion
T‑Zell-Kostimulation
Follikuläre T-Helferzellen
Chronische Entzündung
ICOS