Entzündungsmechanismen

Ahmed Hegazy

Einleitung

Der Gastrointestinaltrakt von Säugetieren ist von einer zahlreichen und vielfältigen Bakterienpopulation besiedelt, die mehrere positive Effekte für den Wirt hat. Zum Beispiel ist die Mikrobiota in der Lage, aus unverdaulichen Kohlenhydraten Energie zu gewinnen, beliefert Epithelzellen mit Kohlenstoff, synthetisiert Vitamine und trägt zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere sowie des Immunsystems bei. Erst vor Kurzem wurde herausgefunden, dass die kommensale Flora eine wichtige Rolle bei der Immunreaktion spielt. Eine Fehlfunktion der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota fördert Entzündungsreaktionen und wird mit zahlreichen Krankheiten, einschließlich chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED), in Verbindung gebracht. Die Aufklärung dieses komplexen Zusammenspiels ist daher für die Biomedizin von sehr großer Bedeutung.

Mit Hilfe von modernsten Technologien, einem fachübergreifenden Ansatz, einer gut definierten Patientenkohorte und Maus-Colitis-Modellen, möchten wir die Interaktion zwischen Umweltfaktoren und mikrobiellen sowie entzündlichen Prozessen, die zu Fehlfunktionen und Darmgewebsentzündungen führen, aufklären. Dazu nutzen wir eine Kombination aus Kulturmethoden, ex vivo Analysen von Gedächtnis T- Zellen und in vitro Priming von naïven T- Zellen. Es sollen mukosale und periphere CD4+ T-Zell-Spezifitäten untersucht werden, die sich gegen die intestinale Mikrobiota im gesunden und entzündetem Zustand richten. Darmresidente T-Zellen werden auf Mehr- und Einzelzellebene mit Hilfe von Transkriptomik, Epigenomik und Metabolomik in ihrer molekularen Signatur entschlüsselt. Deren Bedeutung und Relevanz werden dann in Mausmodellen, menschlichen Gewebeexplantaten und neuartigen 3D-Modellen unter Verwendung von primären humanen Gewebe, getestet. Das Ziel ist es, mit Hilfe dieser Studien, Zytokinsignale und molekulare Wege in Mikrobiota spezifischen CD4+ T-Zellen zu identifizieren, die für therapeutische Entwicklungen in CED genutzt werden können.

Ausgewählte Publikationen

Hegazy* A.N., West* N.R., Stubbington, M.J.T., Wendt E.,  Suijker, K., Datsi, A.,This, S., Danne, C., Campion, S., Duncan, S.H., Owens, B.M.J., Uhlig, H.H., McMichael, A., Oxford IBD Cohort Investigators, 
Bergthaler, A., Teichmann, S.A., Keshav, S., Powrie, F., 2017. Gut Microbiota Induce Local And Systemic CD4 T Cell Responses In Healthy Individuals That Are Altered In Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 153(5):1320-1337 (*equal contribution)

Hegazy* A.N., West* N.R., Owens B.M.J., Görtz D., This S., Ryzhakov G., Bullers S., Rahman N., Owens R., Müller-Newen G., Powrie F., 2017. Oncostatin M drives intestinal inflammation in mice and its abundance predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in 
 patients with inflammatory bowel disease. Nat Med 23(5):579-589 (*equal contribution)

Hegazy*, A.N., Bhattacharya*, A., Deigendesch, N., Kosack, L., Cupovic, J., Kandasamy, R.K., Hildebrandt, A., Merkler, D., Kühl, A.A., Vilagos, B., Schliehe, C., Panse, I., Khamina, K., Baazim, H., Arnold, I., Flatz, L., Xu, H.C., Lang, P.A., Aderem, A., Takaoka, A., Superti-Furga, G., Colinge, J., Ludewig, B., Löhning, M., Bergthaler, A., 2015. Superoxide Dismutase 1 Protects Hepatocytes from Type I Interferon-Driven Oxidative Damage. Immunity 43, 974–986. (*equal contribution)

Hegazy, A.N., Powrie, F., 2015. Microbiota RORgulates intestinal suppressor T cells. Science 349, 929–930.

Flatz, L., Hegazy*, A.N., Bergthaler*, A., Verschoor*, A., Claus, C., Fernandez, M., Gattinoni, L., Johnson, S., Kreppel, F., Kochanek, S., Broek, M.V.D., Radbruch, A., Lévy, F., Lambert, P.-H., Siegrist, C.-A., Restifo, N.P., Löhning, M., Ochsenbein, A.F., Nabel, G.J., Pinschewer, D.D., 2010. Development of replication-defective lymphocytic choriomeningitis virus vectors for the induction of potent CD8+ T cell immunity. Nat Med 16, 339–345. (*equal contribution)

Hegazy, A.N., Peine, M., Helmstetter, C., Panse, I., Fröhlich, A., Bergthaler, A., Flatz, L., Pinschewer, D.D., Radbruch, A., Löhning, M., 2010. Interferons Direct Th2 Cell Reprogramming to Generate a Stable GATA-3+T-bet+ Cell Subset with Combined Th2 and Th1 Cell Functions. Immunity 32, 116–128.

Hegazy, A.N., Klein, C., 2008. Ex vivo priming of CD4 T cells converts immunological tolerance into effective antitumor immunity in a murine model of acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22, 2070–2079.

Löhning, M., Hegazy, A.N., Pinschewer, D.D., Busse, D., Lang, K.S., Höfer, T., Radbruch, A., Zinkernagel, R.M., Hengartner, H., 2008. Long-lived virus-reactive memory T cells generated from purified cytokine-secreting T helper type 1 and type 2 effectors. J Exp Med 205, 53–61.

 

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy

Wissenschaftler:
Zuzanna Borek, Msc
Roodline Cineus, Msc
Johanna Tenner, Bsc
Diana Boesel, RA

Kooperationspartner

Andreas Bergthaler, Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Vienna, Austria

Lukas Flatz, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie und Institut für Immunbiologie, Kantonsspital StGallen, Switzerland

Sylvia Duncan, Microbial Ecology Group, Rowett Institute of Nutrition and Health, University of Aberdeen, Aberdeen, United Kingdom.

Sarah Teichmann and Mike Stubbington, Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, United Kingdom

Nathaniel West, Genetech, San Francisco, United States  

Gerhard Mueller-Newen, Institute of Biochemistry and Molecular Biology, RWTH Aachen University, Aachen, Germany.

Thomas Schneider, Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin (CBF)

Max Löhning, Pitzer-Labor Arthroseforschung, Med. Klinik m.S. Rheumatologie u. Klin. Immunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin (CCM)

Britta Siegmund, Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin (CBF)

Mir-Farzin Mashreghi, Koji Tokoyoda and Hyun-Dong Chang, Deutsches Rheumaforschungszentrum-Berlin

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy

Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin

DRFZ:    +49-30-284 606 83
Charité: +49-30-450 514 343
Charite Homepage (https://gastro.charite.de)

ahmed.hegazy@drfz.de
ahmed.hegazy@charite.de

Stichworte:
T-Zell Differenzierung
Geweberesidenter Zellen
Mikrobiota-spezifischen T-Zellen
Immunologisches Gedächtnis
Darmentzündung
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Wirt-Mikrobiota-Interaktion   

Radbruch Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch Zellbiologie Triantafyllopoulou_klein Dr. Antigoni Triantafyllopoulou Angeborene Immunität bei Rheumatologischen Erkrankungen Thurley Dr. Kevin Thurley Systembiologie der Entzündung Ahmed Hegazy Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy Entzündungsmechanismen Polansky Dr. Julia Polansky-Biskup Immun-Epigenetik Melchers Prof. Dr. Fritz Melchers Lymphozytenentwicklung Farzin Mashreghi Dr. Mir-Farzin Mashreghi Therapeutische Genregulation Kruglov Dr. rer. nat. Andrey Kruglov Chronische Entzündung Loehning Prof. Dr. Max Löhning Pitzer-Labor Arthroseforschung Kubagawa Prof. Dr. Hiromi Kubagawa Humoral Immune Regulation Hauser Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser Immundynamik Tokoyoda Dr. Koji Tokoyoda Osteoimmunologie Scheffold Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold Zelluläre Immunologie Niesner Dr. rer. nat. Raluca Niesner Biophysikalische Analytik Strangfeld Dr. med. Anja Strangfeld Pharmakoepidemiologie Minden Prof. Dr. med. Kirsten Minden Kinder- und Jugendrheumatologie Listing Dr. Joachim Listing Biometrie / Klinische Studien Angela_Zink_230x230 Prof. Dr. Angela Zink Versorgungsforschung Worm Prof. Dr. med. Margitta Worm Allergologie Poddubnyy Prof. Dr. Denis Poddubnyy Spondyloarthritiden Riemekasten Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten Zell-Autoimmunität Hiepe Prof. Dr. med. Falk Hiepe Autoimmunologie Hamann Prof. Dr. rer. nat. Alf Hamann Experimentelle Rheumatologie Doerner Prof. Dr. med. Thomas Dörner B-Zell Gedächtnis Buttgereit Prof. Dr. med. Frank Buttgereit Glucokortikoide & Bioenergetik Romagnani Prof. Dr. Chiara Romagnani Angeborene Immunität Hutloff Dr. rer. nat. Andreas Hutloff Chronische Immunreaktionen Fillatreau Prof. Dr. rer. nat. Simon Fillatreau Immunregulation Baumgrass Prof. Dr. Ria Baumgrass Signaltransduktion Nedospasow Prof. Dr. Sergei Nedospasov Entzündungsbiologie