Entzündungsbiologie

Gezielter Einsatz von Botenstoffen für eine bessere Therapie

Nedospasow

Einleitung

Zur Entstehung der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunerkrankungen tragen Signalmoleküle entscheidend bei. Sie günstig zu beeinflussen erfordert ausgeklügelte Strategien.

Rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen lassen sich heute sehr wirkungsvoll mit Substanzen behandeln, die den entzündungsfördernden Botenstoff Tumornekrosefaktor (TNF) hemmen. TNF wird von Immunzellen  unterschiedlichen Typs produziert und ist seinerseits in der Lage, verschiedenartige Zellen und Gewebe im Körper zu beeinflussen. Eine Blockade dieses Botenstoffs hat neben positiven Effekten auch negative Auswirkungen. So kann eine überwunden geglaubte Tuberkulose wieder ausbrechen, es kann aber auch zu einer Krebserkrankung des  lymphatischen Systems und anderen ernsthaften Erkrankungen kommen.

Unsere Arbeitsgruppe entwickelt neue Therapieansätze mit dem Ziel, nur die erwünschten Wirkungen einer TNF-Blockade hervorzurufen. Dabei kommen uns frühere Ergebnisse aus unserem Labor zugute. Ob der Botenstoff im Körper eine  krankmachende oder eine schützende Funktion entfaltet, hängt demnach vom Typ der erzeugenden Immunzelle ab. So entstammt der für die Entstehung der rheumatoiden Arthritis wichtige TNF-Botenstoff den Makrophagen. Umgekehrt  zeigen Laborexperimente, dass TNF von T-Zellen vor Arthritis schützt.

Die Lösung wäre ein Wirkstoff, der TNF aus Makrophagen neutralisiert, nicht jedoch das von T-Zellen produzierte TNF. Auf der Suche danach können wir ermutigende Ergebnisse verzeichnen. So führt der von uns entwickelte Wirkstoff- Prototyp auf der Basis bispezifischer Antikörper im Labor bereits zum gewünschten Effekt. Wir entwickeln unseren Ansatz nun weiter, um zu einer hochwirksamen, nebenwirkungsarmen Therapie für Patienten beizutragen.

Ein zweiter Forschungsbereich unserer Gruppe beschäftigt sich mit dem Immunsystem des Darms. Es wird von einer Vielzahl unterschiedlicher Mikroben reguliert. Sie leben in der Darmschleimhaut und tragen  entscheidend zu Gesundheit und Krankheit bei. So können bestimmte Veränderungen der darmeigenen Mikroflora zu Autoimmunerkrankungen und Infektionskrankheiten, aber auch zu Fettleibigkeit unddamit verbundenen Erkrankungen führen.

Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich vor allem für die Mechanismen, die das Zusammenwirken der Darmbakterien steuern. Ein seit längerem bekannter natürlicher Mechanismus ist die Produktion des Botenstoffs Immunglobulin A (IgA). Er entsteht in der Darmschleimhaut, kann unterschiedliche Bakterien an sich binden und auf diese Weise die Zusammensetzung der Mikroflora beeinflussen.

In diesem Zusammenhang konnten wir kürzlich eine interessante Beobachtung machen. Demnach bringt die gezielte Entfernung einer bestimmten Ausprägung des Botenstoffs Lymphotoxin die natürliche Balance unterschiedlicher  IgA-Varianten durcheinander. Dadurch gewinnt eine Variante die Oberhand und kontrolliert fortan die Zusammensetzung der Mikroflora des Darms.

Allerdings führt dieser experimentelle Eingriff zu Autoimmunreaktionen. Das lässt den Schluss zu, dass Lymphotoxin die Autoantikörperinduktion in der Darmschleimhaut fördert.

Unsere Daten könnten erklären, warum der bei rheumatoider Arthritis eingesetzte Wirkstoff Etanercept wirkungslos gegen chronisch entzündliche Darmkrankheiten ist. Etanercept blockiert nicht nur die Wirkung von TNF, sondern auch  einer bestimmten Ausprägung des Lymphotoxins. Das stört die normale Regulierung der Mikroflora des Darms und fördert die Krankheit mehr als es sie unterbindet.

Ausgewählte Publikationen

Efimov, G.A., Kruglov, A.A., Khlopchatnikova, Z.V., Rozov, F.N., Mokhonov, V.V., Rose-John, S., Scheller, J., Gordon, S., Stacey, M., Drutskaya, M.S., Tillib, S.V., Nedospasov, S.A. "Celltype-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source" Proc Natl Acad Sci USA (2016), 113, 11, 3006 – 3011.

Atretkhany, K.-S.N., Nosenko, M.A., Gogoleva, V.S., Zvartsev, R.V., Qin, Z., Nedospasov, S.A., Drutskaya, M.S."TNF neutralization results in the delay of transplantable tumor growth and reduced MDSC accumulation" Front Immunol (2016), 7, 147, DOI: 10.3389/fimmu. 2016.00147

Nosenko, M.A., Drutskaya, M.S., Moisenovich, M.M., Nedospasov, S.A. "Bioengineering of artificial lymphoid organs" Acta Naturae (2016), 8, 2, 10 – 23

Dudeck, J., Ghouse, S.M., Lehmann, C.H., Hoppe, A., Schubert, N., Nedospasov, S.A., Dudziak, D., Dudeck, A. “Mast-Cell-Derived TNF Amplifies CD8(+) Dendritic Cell Functionality and CD8(+) T Cell Priming”. Cell Rep. (2015), 13(2): 399-411.

Bénézech, C., Walker, J.A., Kruglov, A.A., Loo, Y, Nayar, S., Jones, L.H., Marshall, J., Barone, F., , Besra, G., Miles, K., Gray, M., Kollias, G., Cunningham, A.F., Toellner, K.M., Jones, N.D., Veldhoen, M., Nedospasov, S.A., McKenzie, A.N.J., and Caamaño, J.H. “iNKT cell activation and TNFR signaling drive the formation of Fat Associated Lymphoid Clusters”. Nat. Immunol. 2015, 16(8): 819-828.

Mitarbeiter

Gruppenleiter:
Prof. Dr. Sergei Nedospasov

Wissenschaftler:
Dr. Andrei Kruglov (bis 04/2016 )
Dr. Josefine Dunst


Doktoranden
Maxim Nosenko
Kama Atretkhany

Weitere Mitarbeiter
Marina Drutskaya

Kooperationspartner

Prof. S. Rose-John, Institute of Biochemistry, University of Kiel, Germany.

Prof. M. Heikenwalder, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany.

Prof. H. Wajant, University of Wurzburg, Germany

Prof. D.V. Kuprash, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia.

Prof. S.V. Tillib, Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia.

Prof. V.V. Novikov, Lobachevsky University of Nizhni Novgorod, N. Novgorod, Russia.

Prof. W.J. Murphy, University of California at Davis, Sacramento, CA, USA.

Dr. A.V. Tumanov, University of Texas, San Antonio, TX, USA.

Prof. S.-S. Bolz, University of Toronto, Canada.

Prof. Dr. Sergei Nedospasov

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Entzündungsbiologie
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Stichworte
Zytokine
Tumornekrose Faktor (TNF)
Autoimmunität