Experimentelle Rheumatologie

Damit das Immunsystem wieder tolerant wird

Hamann

Einleitung

Molekulare Mechanismen steuern die Entwicklung chronisch-entzündlicher Krankheiten. Vielversprechende Versuche zeigen, wie sie sich gezielt beeinflussen lassen.

Seine schützenden, aber auch seine krankmachenden Eigenschaften verdankt das Immunsystem der Wechselwirkung unterschiedlicher Zellarten. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vor allem mit den T-Zellen. Wir wollen verstehen, wie bestimmte molekulare Mechanismen deren Entwicklung und Funktion steuern und wie sich dieses Wissen für die Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen nutzen lässt. Unsere Forschung ist in zwei Schwerpunkte gegliedert.

Schwerpunkt I: Immunregulation und Epigenetik

Im Rahmen des Deutschen Epigenom-Programms DEEP untersuchen wir den Einfluss der Epigenetik auf rheumatische Erkrankungen. Die Epigenetik ist ein relativ neues Forschungsgebiet. Sie beschäftigt sich mit vererbbaren Änderungen der Genfunktion, die nicht direkt mit der Erbsubstanz DNA, sondern mit Einflüssen der Umwelt und des Lebensstils zu tun haben. Unserer Arbeitsgruppe geht es um die Mechanismen, die zur Weiterentwicklung von T-Zellen führen: in schützende Gedächtniszellen einerseits und in schädigende T-Zellen andererseits, die chronisch-entzündliche Erkrankungen wie Rheuma hervorrufen können. Dabei fahnden wir nach den molekularen Schaltern zur Steuerung der T-Zellen. Sie könnten aussichtsreiche Zielstrukturen für künftige Therapien sein.

Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen: Gedächtniszellen weisen charakteristische epigenetische Muster auf, die Rückschlüsse auf die Entstehung und das weitere Entwicklungspotenzial der Zellen erlauben. Wir konnten zeigen, dass pigenetische Mechanismen Gene steuern, die sowohl die Entwicklung von Gedächtniszellen als auch ihre Wanderung in Gewebe kontrollieren. Derzeit untersuchen wir T-Zellen aus dem entzündeten Kniegewebe von Rheumapatienten. Wir versprechen uns davon wesentliche Erkenntnisse zur Krankheitsentwicklung. Parallel dazu arbeiten wir an der Entwicklung von Methoden zur gezielten Veränderung epigenetischer Strukturen. Unser Ziel ist die Identifizierung neuer Ansatzpunkte für die Therapie.

Schwerpunkt II: Immunregulation und Immuntherapie

Das Immunsystem verfügt über eine Vielzahl an hoch effizienten Mechanismen zur Bekämpfung von schädigenden Erregern und Substanzen. Diese Strategien können dem eigenen Körper aber auch gefährlich werden. Um das zu verhindern, gibt es eine Reihe von Bremsmechanismen, die dafür sorgen, dass Abwehrreaktionen nicht über ihr Ziel hinausschießen. Eine wichtige Rolle spielen dabei regulatorische T-Zellen, die Immunreaktionen unterdrücken. Auch Botenstoffe wie die Interleukine IL-10, IL-27, IL-35 und IL-37 sind in der Lage, Immunreaktionen und Entzündungsvorgänge auf ein verträgliches Maß zu reduzieren.

Im Mausmodell hat unsere Arbeitsgruppe bereits nachgewiesen, dass biotechnologisch hergestelltes IL-27 bei einer schweren Influenza-Infektion lebensrettend wirken kann. In mehreren Projekten suchen wir nun nach neuen Wegen, um solche Botenstoffe, oder aber regulatorische T-Zellen, gezielt zu stimulieren. Denkbar ist etwa eine Impfung mit veränderten Antigenen, die vom Körper toleriert werden. Dieser Ansatz zeigte im Tierversuch bereits ermutigende Wirkungen: So verhinderte eine Impfung mit Polyethylenglykolmodifizierten Myelin-Peptiden die Entstehung einer Multiplen Sklerose.

Darüber hinaus sucht unsere Arbeitsgruppe nach synthetischen und natürlichen Molekülen, die eine vermehrte Bildung von bremsenden Substanzen im Körper fördern. Bei der Sichtung von mehr als 40.000 Substanzen konnten wir ein niedermolekulares Molekül identifizieren, unter dessen Einfluss sich in der Petrischale regulatorische T-Zellen entwickeln. Darüber hinaus versuchen wir, bremsende Botenstoffe mit Antigenen zu koppeln, um das Immunsystem an die  Substanzen zu gewöhnen und eine Toleranz zu erzeugen.

Aus diesen unterschiedlichen  Strategien könnten, so hofft unsere Arbeitsgruppe, neue Ansätze zur Reprogrammierung des Immunsystems erwachsen. Das große Ziel ist eine Wiederherstellung der immunologischen Toleranz bei Autoimmunerkrankungen.

Ausgewählte Publikationen

1. Liu FD, Kenngott EE, Schröter MF, Kühl A, Jennrich S, Watzlawick R, Hoffmann U, Wolff T, Norley S, Scheffold A, Stumhofer JS, Saris CJ, Schwab JM, Hunter CA, Debes GF, Hamann A. 2014. Timed action of IL-27 protects from immunopathology while preserving defense in influenza. PLoS Pathog. 10(5): e1004110.

2. Pink M, Ratsch BA, Mardahl M, Schröter MF, Engelbert D, Triebus J, Hamann A, Syrbe U. 2014 Identification of two regulatory elements controlling Fucosyltransferase 7 transcription in murine CD4+ T cells. Mol Immunol. 62(1):1-9 3. Gupta S*, Pfeil J*, Kumar S, Poulsen C, Lauer U, Hamann A, Hoffmann U*, Haag R*. 2015. Tolerogenic modulation of the immune response by oligoglycerol- and polyglycerol-peptide conjugates. Bioconjug Chem. 26(4):669-79. (*contributed equally)

4. Watzlawick* R, Kenngott* EE, Liu FD, Schwab JM, Hamann A. 2015 Anti-Inflammatory Effects of IL-27 in Zymosan-Induced Peritonitis: Inhibition of Neutrophil Recruitment Partially Explained by Impaired Mobilization from Bone Marrow and Reduced Chemokine Levels. PLoS One. 10(9):e0137651 (*contributed equally)

5. Kenngott EE, Cole S, Hein WR, Hoffmann U, Lauer U, Maass D, Moore L, Pfeil J, Rosanowski S, Shoemaker CB, Umair S, Volkmer R, Hamann A, Pernthaner A. 2016. Identification of Targeting Peptides for Mucosal Delivery in Sheep and Mice. Mol Pharm. 13(1):202-10. (*contributed equally)

Mitarbeiter

 

Senior Gruppenleiter
Prof. Dr. Alf Hamann

Wissenschaftler
Dr. Pawel Durek
Dr. Stefan Frischbutter
Dr. Ute Hoffmann
Dr. Julia Polansky-Biskup
PD Dr. Uta Syrbe*
* Med. Klinik m. S. Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – CBF Berlin

Doktoranden
Dipl. Biol. Elisabeth Kenngott
M.Sci.Biochem. Christopher Kressler
Dipl. Biol. Matthias Kröger
M. Sci. Mol. Biol. Maybritt Mardahl
Dipl. Biol. Jennifer Pfeil
Dipl. Biochem. Julia Triebus

Diplom/Bachelor/Master-Studenten
Julia Bluhm
Melanie de Almeida,
Julia Hackbusch
Mario Simonetti,
Sabrina Schüngel
Olga Trupp
Aneta Ziolkowska

Technische Assistenten

Uta Lauer
René Maier

Studenten
Siska Wilantri
Nerve Cansu Iseri
Magdalena Maier
Anja Schaus
Nataliya Storozhylova

Kooperationspartner

Dr. Stefan Bereswill, Dr. Markus Heimesaat, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Mikrobiologie, Berlin, Deutschland

Celares GmbH, Berlin, Deutschland

Dr. Ho-Ryun. Chung - Max Planck Institut für Molekulare Genetik, Berlin, Deutschland

Dr. Wei Chen - Max Delbrück Zentrum für Molekulare Medizin, Berlin, Deutschland

Prof. Gudrun Debes, Prof. Chris Hunter, University of Pennsylvania, Dept. Pathobiology, Philadelphia, USA

Dr. Thomas Hanke, Evotec AG, Hamburg, Germany

Prof. Rainer Haag, Freie Universität, Institut für Chemie und Biochemie, Berlin, Deutschland

Prof. Susanne Hartmann, Dr. Svenja Steinfelder, Institut für Immunologie, Veterinärmedizin, FU Berlin, Deutschland

Prof. Andreas Herrmann, Humboldt-Universität, Institut für Biologie; Molekulare Biophysik, Berlin, Deutschland

Prof. Jochen Hühn, Dr. Stefan Flöß, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, Deutschland

Dr. Anja Kühl, Dr. Ulrike Erben, Charité – Universitätsmedizin Berlin, iPATH Berlin, RCIS, Berlin, Deutschland

Prof. Max Löhning, Prof. Alexander Scheffold, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik für Rheumatologie, Berlin, Deutschland

Dr. Sven Olek, Dr. Udo Baron, Epiontis, Berlin, Deutschland

Dr. Antony Pernthaner, AG Research Ltd., Hopkirk Research Institute, Neuseeland

Prof. Thomas Schneider, Dr. Verena Moos, Prof. Dr. Britta Siegmund, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Berlin, Deutschland

Prof. Tim Sparwasser, Twin Core, Institut für Infektionsimmunologie, MH Hannover, Deutschland

Prof. Jan Schwab, Prof. Andreas Meisel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik für Neurologie, Berlin; Deutschland

Prof. Birgit Sawitzki, Prof. Hans-Dieter Volk, Dr. Rudolf Volkmer, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Medizinische Immunologie und BCRT, Berlin, Deutschland

Prof. Eckart Schott, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik Hepatologie und Gastroenterologie, Berlin, Deutschland

Prof. Jörn Walter, Universität des Saarlandes, FB Genetik, Saarbrücken, Deutschland und andere Partner des DEEP Konsortiums

PD Dr. Thorsten Wolff, RKI, Berlin, Deutschland

PD Dr. Thomas Zollner, Dr. Nicole Schmidt, Bayer AG, Berlin, Deutschland

Prof. Dr. rer. nat. Alf Hamann

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Experimentelle Rheumatologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460 655
Fax +49 (0)30 28460-603
hamann@drfz.de

Stichworte
Immunregulation
Therapie
Regulatorische T‑Zellen
Epigenetik
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