Experimentelle Rheumatologie

Damit das Immunsystem wieder tolerant wird

Hamann

Einleitung

Molekulare Mechanismen steuern die Entwicklung chronisch-entzündlicher Krankheiten. Vielversprechende Versuche zeigen, wie sie sich gezielt beeinflussen lassen.

Seine schützenden, aber auch seine krankmachenden Eigenschaften verdankt das Immunsystem der Wechselwirkung unterschiedlicher Zellarten. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich vor allem mit den T-Zellen. Wir wollen verstehen, wie bestimmte molekulare Mechanismen deren Entwicklung und Funktion steuern und wie sich dieses Wissen für die Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen nutzen lässt. Unsere Forschung ist in zwei Schwerpunkte gegliedert.

Schwerpunkt I: Immunregulation und Epigenetik

Im Rahmen des Deutschen Epigenom-Programms DEEP untersuchen wir den Einfluss der Epigenetik auf rheumatische Erkrankungen. Die Epigenetik ist ein relativ neues Forschungsgebiet. Sie beschäftigt sich mit vererbbaren Änderungen der Genfunktion, die nicht direkt mit der Erbsubstanz DNA, sondern mit Einflüssen der Umwelt und des Lebensstils zu tun haben. Unserer Arbeitsgruppe geht es um die Mechanismen, die zur Weiterentwicklung von T-Zellen führen: in schützende Gedächtniszellen einerseits und in schädigende T-Zellen andererseits, die chronisch-entzündliche Erkrankungen wie Rheuma hervorrufen können. Dabei fahnden wir nach den molekularen Schaltern zur Steuerung der T-Zellen. Sie könnten aussichtsreiche Zielstrukturen für künftige Therapien sein.

Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen: Gedächtniszellen weisen charakteristische epigenetische Muster auf, die Rückschlüsse auf die Entstehung und das weitere Entwicklungspotenzial der Zellen erlauben. Wir konnten zeigen, dass pigenetische Mechanismen Gene steuern, die sowohl die Entwicklung von Gedächtniszellen als auch ihre Wanderung in Gewebe kontrollieren. Derzeit untersuchen wir T-Zellen aus dem entzündeten Kniegewebe von Rheumapatienten. Wir versprechen uns davon wesentliche Erkenntnisse zur Krankheitsentwicklung. Parallel dazu arbeiten wir an der Entwicklung von Methoden zur gezielten Veränderung epigenetischer Strukturen. Unser Ziel ist die Identifizierung neuer Ansatzpunkte für die Therapie.

Schwerpunkt II: Immunregulation und Immuntherapie

Das Immunsystem verfügt über eine Vielzahl an hoch effizienten Mechanismen zur Bekämpfung von schädigenden Erregern und Substanzen. Diese Strategien können dem eigenen Körper aber auch gefährlich werden. Um das zu verhindern, gibt es eine Reihe von Bremsmechanismen, die dafür sorgen, dass Abwehrreaktionen nicht über ihr Ziel hinausschießen. Eine wichtige Rolle spielen dabei regulatorische T-Zellen, die Immunreaktionen unterdrücken. Auch Botenstoffe wie die Interleukine IL-10, IL-27, IL-35 und IL-37 sind in der Lage, Immunreaktionen und Entzündungsvorgänge auf ein verträgliches Maß zu reduzieren.

Im Mausmodell hat unsere Arbeitsgruppe bereits nachgewiesen, dass biotechnologisch hergestelltes IL-27 bei einer schweren Influenza-Infektion lebensrettend wirken kann. In mehreren Projekten suchen wir nun nach neuen Wegen, um solche Botenstoffe, oder aber regulatorische T-Zellen, gezielt zu stimulieren. Denkbar ist etwa eine Impfung mit veränderten Antigenen, die vom Körper toleriert werden. Dieser Ansatz zeigte im Tierversuch bereits ermutigende Wirkungen: So verhinderte eine Impfung mit Polyethylenglykolmodifizierten Myelin-Peptiden die Entstehung einer Multiplen Sklerose.

Darüber hinaus sucht unsere Arbeitsgruppe nach synthetischen und natürlichen Molekülen, die eine vermehrte Bildung von bremsenden Substanzen im Körper fördern. Bei der Sichtung von mehr als 40.000 Substanzen konnten wir ein niedermolekulares Molekül identifizieren, unter dessen Einfluss sich in der Petrischale regulatorische T-Zellen entwickeln. Darüber hinaus versuchen wir, bremsende Botenstoffe mit Antigenen zu koppeln, um das Immunsystem an die  Substanzen zu gewöhnen und eine Toleranz zu erzeugen.

Aus diesen unterschiedlichen  Strategien könnten, so hofft unsere Arbeitsgruppe, neue Ansätze zur Reprogrammierung des Immunsystems erwachsen. Das große Ziel ist eine Wiederherstellung der immunologischen Toleranz bei Autoimmunerkrankungen.

Ausgewählte Publikationen

Gupta, S., J. Pfeil, S. Kumar, C. Poulsen, U. Lauer, A. Hamann, U. Hoffmann, and R. Haag. 2015. Tolerogenic modulation of the immune response by oligoglycerol- and polyglycerol-Peptide conjugates. Bioconjugate chemistry 26: 669-679.

Pink, M., B. A. Ratsch, M. Mardahl, P. Durek, J. K. Polansky, M. Karl, R. Baumgrass, S. Wallner, C. Cadenas, K. Gianmoena, S. Floess, W. Chen, K. Nordstroem, S. Tierling, S. Olek, J. Walter, A. Hamann, and U. Syrbe. 2016. Imprinting of Skin/Inflammation Homing in CD4+ T Cells Is Controlled by DNA Methylation within the Fucosyltransferase 7 Gene. J Immunol 197: 3406-3414.

Durek, P., K. Nordstrom, G. Gasparoni, A. Salhab, C. Kressler, M. de Almeida, S. Frischbutter, the DEEP Consortium, U. Syrbe, A. Radbruch, J. Walter, A. Hamann, and J. K. Polansky. 2016. Epigenomic Profiling of Human CD4+ T Cells Supports a Linear Differentiation Model and Highlights Molecular Regulators of Memory Development. Immunity 45: 1148-1161.

Szilagyi, B. A., J. Triebus, C. Kressler, M. d. Almeida, S. Tierling, P. Durek, M. Mardahl, A. Szilagyi, S. Floess, J. Huehn, U. Syrbe, J. Walter, J. K. Polansky, and A. Hamann. 2017. Gut memories do not fade: Epigenetic regulation of lasting gut  oming receptor expression in CD4+ memory T cell. Mucosal Immunol. Advance online publication 15 February 2017. doi:10.1038/mi.2017.7

Kenngott, E. E., J. Pfeil, U. Hoffmann, U. Lauer, A. A. Kuehl, A. Rigby, A. Pernthaner, and A. Hamann. 2017. Facilitated Peptide Transport via the Mucosal Epithelium: Impact on Tolerance induction. Front Immunol. 8:216. doi: 10.3389/mmu.2017.00216.

Mitarbeiter

Senior Gruppenleiter
Prof. Dr. Alf Hamann

Wissenschaftler
Dr. Pawel Durek
Dr. Stefan Frischbutter
Dr. Ute Hoffmann
Dr. Matthias Pink
Dr. Julia Polansky-Biskup
PD Dr. Uta Syrbe*
* Med. Klinik m. S. Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – CBF Berlin

Doktoranden
Dipl. Biol. Elisabeth Kenngott (2016: Dr.rer.nat)
M. Sci. Biochem. Christopher Kressler
Dipl. Biol. Matthias Kröger
M. Sci. Mol. Biol. Maibritt Mardahl (2016: Dr.rer. nat)
Dipl. Biol. Jennifer Pfeil (2016: Dr.rer.nat)
Dipl. Biochem. Julia Triebus (2015: Dr.rer.nat)

Diplom/Bachelor/Master-Studenten
Melanie de Almeida
Siska Wilantri
Sabrina Schüngel
Olga Trupp
Wojciech Leszczynski
Lydia Verlaat

Technische Assistenten
Uta Lauer
René Maier

Kooperationspartner

Germany
Celares GmbH, Berlin

Dr. Ho-Ryun Chung - Max Planck Institut für Molekulare Genetik, Berlin

Dr. Thomas Hanke, Evotec AG, Hamburg

Prof. Rainer Haag, Freie Universität, Institut für Chemie und Biochemie, Berlin

Prof. Susanne Hartmann, Dr. Svenja Steinfelder, Institut für Immunologie, Veterinärmedizin, FU Berlin

Prof. Andreas Herrmann, Humboldt-Universität, Inst. für Biologie; Molekulare Biophysik, Berlin

Prof. Jochen Hühn, Dr. Stefan Flöß, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig

Dr. Jens Peter von Kries, Dr. Marc Nazaré, Dr. Edgar Specker, Screening Unit, Medicinal Chemistry, Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP); Berlin

Dr. Anja Kühl, Dr. Ulrike Erben, Charité, iPATH Berlin and RCIS, Berlin

Dr. Thomas Manke, Einheit f. Informatik, MPI f. Immunbiologie und Epigenetik, Freiburg

Prof. Thomas Schneider, Dr. Verena Moos, Prof. Dr. Britta Siegmund, Charité , Inst. f. Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Berlin

Prof. Tim Sparwasser and Dr. Matthias Lochner, Twin Core, Institut für Infektionsimmunologie, MH Hannover

Dr. Marcel Schulz, High-throughput Genomics & Systems Biology, MPI f. Informatik, Saarbrücken

Prof. Joachim L. Schultze, Genomforschung und Immunregulation. LIMES-Institut, UniversitätBonn

Prof. Jörn Walter, Universität des Saarlandes, FB Genetik, Saarbrücken

Others
Prof. Gudrun Debes, Prof. Chris Hunter, University of Pennsylvania, Dept. Pathobiology, Philadelphia, USA

Dr. Sara Atkisons, Dept. Diabetes Complications Res., Global Research, Novo Nordisk A/S, and Dept. Vet. Disease Biol., Univ. Copenhagen, Denmark.

Dr. Anton Pernthaner, AG Research Ltd., Hopkirk Research Institute, Neuseeland

Dr. Olaf Rötzschke, Singapore Immunology Network, Agency for Science, Technology and Research, Singapore

Weitere Partner des DEEP Konsortiums (www.deutsches-epigenom-programm.de)

Prof. Dr. rer. nat. Alf Hamann

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Experimentelle Rheumatologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460 655
Fax +49 (0)30 28460-603
hamann@drfz.de

Stichworte
Immunregulation
Therapie
Regulatorische T‑Zellen
Epigenetik
Homing