Glucokortikoide & Bioenergetik

Was Immunzellen tun, wenn der Sauerstoff knapp wird

Buttgereit

Einleitung

Bei rheumatoider Arthritis kann es zu einem ausgeprägten Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen im Entzündungsgebiet kommen. Wie schafft es das Immunsystem, trotzdem aktiv zu bleiben?

Bei akuten und chronischen Entzündungen, etwa bei rheumatoider Arthritis, brauchen die Zellen zuweilen mehr Nährstoffe und Sauerstoff als der Körper ihnen liefern kann. Dadurch kann es am Ort der Entzündung zu einem ausgeprägten Defizit an lebenswichtigen Stoffen kommen. Der Sauerstoffmangel heißt fachsprachlich Hypoxie.

Um trotzdem weiter funktionieren zu können, verfügen Immunzellen und die meisten anderen Zellarten, die sich im Entzündungsgebiet oder in einem Bluterguss anreichern, über eine Reihe von Anpassungsmechanismen. Auf diese Weise gelingt ihnen ein Ausgleich ihrer bioenergetischen Bilanz, die bei allen zellulären Systemen über Fortbestand, Entwicklung und Funktionstüchtigkeit entscheidet.

Eine zentrale Rolle in diesem Geschehen spielt ein Transkriptionsfaktor namens Hypoxie-induzierbarer-Faktor, der auch für die normale Funktion und Entwicklung der Zellen wichtig ist.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Mechanismen, um herauszufinden, wie Zellen sich an eine Hypoxie anpassen. Denn sie ist unbestritten ein zentraler Einflussfaktor nicht nur bei akuten und chronischen Entzündungen, sondern auch bei der Regeneration von Geweben. Die Erkenntnisse aus dem Verhalten von  Immunzellen unter Hypoxie bieten darüber hinaus Ansatzpunkte für medikamentöse Therapien, etwa aus den Wirkstoffklassen der Glucocorticoide und DMARDs.

Unsere Ergebnisse zeigen, wie unterschiedlich sich eine Hypoxie auf das Wachstum und den Energiestatus von T-Helferzellen des Menschen auswirken kann. Demnach hat normaler Sauerstoffmangel, wie er auch in einem gesunden Gewebe auftritt, keinen Einfluss auf das Wachstum von T-Helferzellen. Eine krankheitsbedingte Hypoxie jedoch führt zu Störungen der zellulären Kommunikation, die das Wachstum der Zellen beeinträchtigen können.

Bemerkenswerte Ergebnisse erbrachten auch unsere Untersuchungen an neutrophilen Granulozyten des Menschen. Granulozyten sind weiße Blutkörperchen, die bei Entzündungen eine wesentliche Rolle spielen. Sobald wir den Zellrezeptor für den Immunbotenstoff Interleukin- (IL-)6 auf diesen Zellen blockierten, konnten wir in Abhängigkeit vom Sauerstoffangebot unterschiedliche Reaktionen beobachten: Bei krankheitsbedingter Hypoxie erlahmten die neutrophilen Granulozyten in ihrem Kampf gegen schädliche Mikroorganismen, bei optimaler  Sauerstoffverfügbarkeit funktionierte die Abwehr ohne weitere Beeinträchtigung. Das zeigt nicht nur, welche Mechanismen bei einer IL-6-Rezeptor-Blockade in chronisch entzündlichen Gebieten mit krankheitsbedingter Hypoxie wirken. Es bietet auch eine Erklärung für die unterschiedliche Wirkungsweise von Medikamenten auf Immunzellen in Abhängigkeit von der Mikroumgebung.

Die Anpassungsmechanismen von Immunzellen an eine veränderte Mikroumgebung bei Entzündungsreaktionen unterscheiden sich von Spezies zu Spezies. Insbesondere die Krankheitsprozesse bei entzündlichen Gelenkerkrankungen des Menschen, aber auch Prozesse bei der Heilung von Knochenbrüchen sind im Tierversuch nicht hinreichend modellierbar. Somit ist es hier kaum möglich, Daten aus Tierversuchen auf den Menschen zu übertragen.

Um bei der Analyse der komplexen Mechanismen entzündlicher Gelenkerkrankungen  voranzukommen, entwickeln wir derzeit neue Testmethoden. Damit sollen künftig Versuche an dreidimensionalen Zellkulturmodellen möglich sein, um die Belastung und Verwendung von Versuchstieren zu reduzieren und bei Verwendung von Zellen, die aus dem Menschen gewonnen wurden, direkt übertragbare Ergebnisse zu erzielen.

Ausgewählte Publikationen

Strehl C, Maurizi L, Gaber T, Hoff P, Broschard T, Poole AR, Hofmann H, Buttgereit F. Modification of the surface of superparamagnetic iron oxide nanoparticles to enable their safe application in humans. Int J Nanomedicine. 2016 Nov 8;11:5883-5896. PubMed PMID: 27877036; PubMed Central PMCID: PMC5110004.

Hoff P, Gaber T, Strehl C, Schmidt-Bleek K, Lang A, Huscher D, Burmester GR, Schmidmaier G, Perka C, Duda GN, Buttgereit F. Immunological characterization of the early human fracture hematoma. Immunol Res. 2016 Dec;64(5-6):1195-1206. PubMed PMID: 27629117.

Buttgereit F, Dejaco C, Matteson EL, Dasgupta B. Polymyalgia Rheumatica and Giant Cell Arteritis: A Systematic Review. JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2442-58. doi: 10.1001/ jama.2016.5444. Review. PubMed PMID: 27299619.

Gaber T, Hahne M, Strehl C, Hoff P, Dörffel Y, Feist E, Burmester GR, Buttgereit F. Disentangling the effects of tocilizumab on neutrophil survival and function. Immunol Res. 2016 Jun;64(3):665-76. doi: 10.1007/s12026-015-8770-x. PubMed PMID: 26721805.

Buttgereit F, Smolen JS, Coogan AN, Cajochen C. Clocking in: chronobiology in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015 Jun;11(6):349-56. doi: 10.1038/nrrheum. 2015.31. Review. PubMed PMID: 25800214.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Frank Buttgereit

Wissenschaftler
Timo Gaber, Dr. rer. nat. (Laboratory head, scientific)
Cindy Strehl, Dr. rer. nat. (Laboratory head, administrative)
Paula Hoff, PD. Dr. med.
Sandra Hermann, Dr. med.
Robert Biesen, Dr. med.

Doktoranden
Annemarie Lang, Dr. med. vet.
Moritz Pfeiffenberger. M.Sc.
Johannes Neuhaus, Dipl.-Ing. (FH)

Medizin (MD) Studenten
Sarah Fügener
Edgar Wiebe
Marie-Christin Weber
Lisa Ehlers
Pierre-Louis Krauß
Yannick Palmowski
Peter Chefalo, Ph.D.
Susanne Schillo

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Peggy Kunath, Dipl.-Ing.
Erik Schröder, M.Sc.
Lisa Deichgräber, M.Sc.
Janika Bartsch, Sc.
Alexandra Damerau, B.Sc.
Sema Basaran, B.Sc.

Technische Assistenz
Manuela Jakstadt
Gabriele May

Studenten
Antje-Maria Lapschies, B.Sc.
Wiktor Burdzinski

Weitere
Yuling Chen (visiting scholar)

 

Kooperationspartner

Gerd-Rüdiger Burmester, Thomas Häupl, Alexander Scheffold, Jacqueline Detert, Eugen Feist, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Berlin, Germany

Georg N. Duda, Katharina Schmidt-Bleek, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Brandenburg Center for Regenerative Therapies/ Julius-Wolff Institut, Berlin, Germany

Carsten Perka, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Center for Musculoskeletal Surgery, Berlin, Germany

Yvonne Dörffel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Gastroenterology and Hepatology, Berlin, Germany Nicole Pischon, Katharina Gurzawska, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Abteilung für Parodontologie und Synoptische Zahnmedizin, Berlin, Germany

Andreas Radbruch, Max Löhning, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Cell Biology, Berlin, Germany

Roland Lauster, TU-Berlin, Medical Biotechnology, Berlin, Germany

Markus Seibel, Hong Zhou, University of Sydney, ANZAC Institute, Sydney, Australia

Dr. Stefan Krauss, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, and Merck Research Laboratories, Boston, USA

Jon Yewdell, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Cellular Biology Section, Bethesda, USA

Heinrich Hoffmann, Ècole polytechnique fédérale de Lausanne, Department of Materials science and engineering, Lausanne, Switzerland

Magarethe Hofmann-Amtenbrink, Alessandra Hool, Mat Search Consulting, Dr.-Ing. Lausanne, Switzerland

Patrik Önnerfjord, Viveka Tilgren, Lund University, Section of Rheumatology, Department of Clinical Sciences, Lund, Sweden

Joachim Koitzsch, Andreas Brandt, medac GmbH, Wedel, Deutschland

Douglas J. Veale, University College Dublin, The Conway Institute for Biomedical and Biomolecular Research, Dublin, Ireland

A Robin Poole, McGill University, Department of Surgery, Montreal, QC, Canada

Prof. Susanna Röblitz und Dr. Rainald Ehrig, Konrad-Zuse-Zentrum Berlin

Dr. Dirk Barnwitz und Dr. Igor Ponomarev, fzmb GmbH Bad Langensalza

Dr. Paulin Jirkof, Institut für Experimentelle Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich, Universität Zürich

Prof. Dr. med. Frank Buttgereit

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie an der Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 513 125
Fax +49 (0)30 450 513 917
frank.buttgereit@charite.de
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Hypoxie und Angiogenese
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