Immundynamik

Wo Zellen ein Gedächtnis erhalten

Hauser

Einleitung

Die Intravitalmikroskopie hilft, das Zusammenspiel von Immunzellen im lebenden Organismus auf molekularer Ebene zu verstehen. Dadurch liefert sie Hinweise auf Ansatzpunkte für gezielte Therapien gegen Autoimmunerkrankungen.

Wenn das Immunsystem auf einen Reiz reagiert, setzt ein dynamisches Zusammenspiel unterschiedlicher Zellarten ein. Im Körper zirkulierende Immunzellen spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle wie Zellarten, die in bestimmten Geweben leben. Gemeinsam sorgen die Zellen dafür, dass eine Immunreaktion einsetzt, fortwirkt und bestmöglich koordiniert wird.

Um neuartige Therapieansätze gegen chronische Entzündungsreaktionen entwickeln zu können, ist es wichtig, das Zusammenwirken dieser Zellen auf molekularer Ebene zu verstehen. Unsere Arbeitsgruppe nutzt hierfür die Technik der  Zweiphotonen-Intravitalmikroskopie. Mit ihr lässt sich das natürliche Verhalten von Zellen tief im Gewebe im lebenden Organismus verfolgen.

Als Produzenten von Antikörpern sind langlebige Plasmazellen wichtig für die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses. Eine bestimmte Konzentration dieser Antikörper schützt normalerweise vor wiederholten Infektionen mit Krankheitserregern. Im Verlauf von Autoimmunerkrankungen kann es jedoch zur Bildung von Autoantikörpern durch langlebige Gedächtnis-Plasmazellen kommen. Solche Autoantikörper richten sich gegen körpereigene Gewebe und können ihnen Schaden zufügen. Gedächtnis-Plasmazellen spielen eine wichtige Rolle bei der Chronifizierung von Krankheiten, indem sie durch die kontinuierliche, also nicht regulierte Produktion von Autoantikörpern Entzündungsprozesse über lange Zeiträume aufrechterhalten.

Langlebige Plasmazellen überdauern in bestimmten Gewebsnischen. Wer sie gezielt auslöschen will, muss sie auf molekularer und zellulärer Ebene verstehen. Dafür ist es zunächst wichtig, die Zusammensetzung der Nischen im Zusammenhang mit dem umgebenden Gewebe zu analysieren – etwa im Knochenmark.

Dass Plasmazellen in den Nischen des Knochenmarks in engem Kontakt mit stützenden Stromazellen des Knochenmarks stehen, wurde bereits 2004 von Koji Tokoyoda gezeigt. Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmals nachweisen, dass Plasmazellen im Knochenmark sesshaft sind und in ständigem Kontakt mit den Stromazellen stehen. Die Stromazellen produzieren den Signalbotenstoff CXCL12 in großer Fülle. Wie wir bereits früher gefunden haben, lockt CXCL12 Plasmablasten an, also die Vorläufer der Plasmazellen, und fördert zugleich das Überleben der Plasmazellen. Dabei spielen zudem bestimmte weiße Blutkörperchen, die sogenannten eosinophilen Granulozyten, eine Rolle: Sie produzieren vorübergehend große Mengen eines Überlebensfaktors namens APRIL und tragen damit zum Fortbestand der Plasmazellen bei, wie die ehemalige DRFZ-Gruppenleiterin Claudia Berek 2011 beschrieben hat.

Auch in der Darmschleimhaut finden sich Plasmazellen in großer Zahl. Sie erzeugen dort enorme Mengen von Antikörpern des Typs Immunglobulin A (IgA). Wie wir nun gezeigt haben, können auch Plasmazellen, die im Verlauf von Immunreaktionen der Darmschleimhaut entstehen, langlebig werden. Überlebensnischen für diese Zellen finden sich in einer dünnen Bindegewebsschicht der Schleimhaut, der Lamina propria, sowie überraschenderweise auch im  Knochenmark. Mit Blick auf Autoimmunerkrankungen untersuchen wir nun, ob in der Schleimhaut auch autoreaktive Plasmazellen entstehen, die den eigenen Organismus angreifen.

Zusätzlich zu den normalen Überlebensorten von Plasmazellen können im Verlauf von chronischen Entzündungen auch in anderen Geweben des Körpers Plasmazellen überleben. Wir konnten zum Beispiel nachweisen, dass langlebige Plasmazellen unter chronischen Entzündungsbedingungen sogar im Zentralnervensystem überdauern – im gesunden Organismus findet man dort keine Immunzellen.

Wir untersuchen derzeit, inwiefern Antikörper, die von Plasmazellen innerhalb des Zentralnervensystems produziert werden, das Nervengewebe schädigen und zu chronischen Entzündungen wie etwa bei der Multiplen Sklerose beitragen.

Ausgewählte Publikationen

TH17 cells express ST2 and are controlled by the alarmin IL-33 in the small intestine. Pascual-Reguant A, Bayat Sarmadi J, Baumann C, Noster R, Cirera-Salinas D, Curato C, Pelczar P, Huber S, Zielinski CE, Löhning M, Hauser AE, Esplugues E. *equally contributing senior authors. Mucosal Immunol. 2017 Feb 15. doi: 10.1038/mi.2017.5.

Herrtwich, L., I. Nanda, K. Evangelou, T. Nikolova, V. Horn, Sagar, D. Erny, J. Stefanowski, L. Rogell, C. Klein, K. Gharun, M. Follo, M. Seidl, B. Kremer, N. Munke, J. Senges, M. Fliegauf, T. Aschman, D. Pfeifer, S. Sarrazin, M. H. Sieweke, D. Wagner, C. Dierks, T. Haaf, T. Ness, M. M. Zaiss, R. E. Voll, S. D. Deshmukh, M. Prinz, T. Goldmann, C. Holscher, A. E. Hauser, A. J. Lopez-Contreras, D. Grun, V. Gorgoulis, A. Diefenbach, P. Henneke, and A. Triantafyllopoulou. 2016. DNA Damage Signaling Instructs Polyploid Macrophage Fate in Granulomas. Cell 167: 1264-1280 e1218.

Radbruch, H., D. Bremer, R. Guenther, Z. Cseresnyes, R. Lindquist, A. E. Hauser, and R. Niesner. 2016. Ongoing Oxidative Stress Causes Subclinical Neuronal Dysfunction in the Recovery Phase of EAE. Frontiers in immunology 7: 92

Lemke, A., M. Kraft, K. Roth, R. Riedel, D. Lammerding, and A. E. Hauser. 2016. Long-lived plasma cells are generated in mucosal immune responses and contribute to the bone marrow plasma cell pool in mice. Mucosal Immunol 9: 83-97.

Automated quantification of hematopoietic cell - stromal cell interactions in histological images of undecalcified bone. Zehentmeier S, Cseresnyes Z, Escribano Navarro J, Niesner RA, Hauser AE. J Vis Exp. 2015 Apr 8;(98). doi: 10.3791/52544.

Mitarbeiter

Gruppenleiterin
Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser

Wissenschaftler
Dr. Sandra Zehentmeier
Dr. Randall Lindquist
Dr. Karolin Pollok

Ph.D. Studenten

Carolin Ulbricht
Jonathan Stefanowski
Karolin Holzwarth
Laura Tech
Jannike Bayat Sarmadi
Anna Pascual

MD Studenten
Agata Mossakowski
Magdalena Kraft
Dominik Lammerding
Julian Pohlan
Lennard Ostendorf

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Veronica Raba
Sylvia Uhlmann
Sven Flatow
Alina Liebheit
Fabian Kriegel

Technische Assistenten
Robert Günther
Ralf Uecker

Microskopie
Ralf Köhler

Student
Markus Köhler

Kooperationspartner

Dr. G. Duda, Charité, Justus-Wolff-Institut, Berlin, Germany

Dr. H. Radbruch, Charité, Institut für Neuropathologie, Berlin, Germany

Dr. E. Esplugues, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA

Prof. M.-T. Figge, Applied Systems Biology, HKI Jena, Germany

PD Dr. U. Höpken, MDC Berlin, Germany

Prof. K.-M. Toellner, University of Birmingham, Institute of Immunology and Immunotherapy,Birmingham, United Kingdom

Dr. A. Triantafyllopoulou, Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg, Germany

Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
anja.hauser-hankeln@charite.de

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Immundynamik
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-238
Fax +49 (0)30 28460-603
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Stichworte
Intravitalmikroskopie
B Zellen
Plasmazellen
Knochenmark