Immundynamik

Wo Zellen ein Gedächtnis erhalten

Hauser

Einleitung

Die Intravitalmikroskopie hilft, das Zusammenspiel von Immunzellen im lebenden Organismus auf molekularer Ebene zu verstehen. Dadurch liefert sie Hinweise auf Ansatzpunkte für gezielte Therapien gegen Autoimmunerkrankungen.

Wenn das Immunsystem auf einen Reiz reagiert, setzt ein dynamisches Zusammenspiel unterschiedlicher Zellarten ein. Im Körper zirkulierende Immunzellen spielen dabei eine ebenso wichtige Rolle wie Zellarten, die in bestimmten Geweben leben. Gemeinsam sorgen die Zellen dafür, dass eine Immunreaktion einsetzt, fortwirkt und bestmöglich koordiniert wird.

Um neuartige Therapieansätze gegen chronische Entzündungsreaktionen entwickeln zu können, ist es wichtig, das Zusammenwirken dieser Zellen auf molekularer Ebene zu verstehen. Unsere Arbeitsgruppe nutzt hierfür die Technik der  Zweiphotonen-Intravitalmikroskopie. Mit ihr lässt sich das natürliche Verhalten von Zellen tief im Gewebe im lebenden Organismus verfolgen.

Als Produzenten von Antikörpern sind langlebige Plasmazellen wichtig für die Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses. Eine bestimmte Konzentration dieser Antikörper schützt normalerweise vor wiederholten Infektionen mit Krankheitserregern. Im Verlauf von Autoimmunerkrankungen kann es jedoch zur Bildung von Autoantikörpern durch langlebige Gedächtnis-Plasmazellen kommen. Solche Autoantikörper richten sich gegen körpereigene Gewebe und können ihnen Schaden zufügen. Gedächtnis-Plasmazellen spielen eine wichtige Rolle bei der Chronifizierung von Krankheiten, indem sie durch die kontinuierliche, also nicht regulierte Produktion von Autoantikörpern Entzündungsprozesse über lange Zeiträume aufrechterhalten.

Langlebige Plasmazellen überdauern in bestimmten Gewebsnischen. Wer sie gezielt auslöschen will, muss sie auf molekularer und zellulärer Ebene verstehen. Dafür ist es zunächst wichtig, die Zusammensetzung der Nischen im Zusammenhang mit dem umgebenden Gewebe zu analysieren – etwa im Knochenmark.

Dass Plasmazellen in den Nischen des Knochenmarks in engem Kontakt mit stützenden Stromazellen des Knochenmarks stehen, wurde bereits 2004 von Koji Tokoyoda gezeigt. Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmals nachweisen, dass Plasmazellen im Knochenmark sesshaft sind und in ständigem Kontakt mit den Stromazellen stehen. Die Stromazellen produzieren den Signalbotenstoff CXCL12 in großer Fülle. Wie wir bereits früher gefunden haben, lockt CXCL12 Plasmablasten an, also die Vorläufer der Plasmazellen, und fördert zugleich das Überleben der Plasmazellen. Dabei spielen zudem bestimmte weiße Blutkörperchen, die sogenannten eosinophilen Granulozyten, eine Rolle: Sie produzieren vorübergehend große Mengen eines Überlebensfaktors namens APRIL und tragen damit zum Fortbestand der Plasmazellen bei, wie die ehemalige DRFZ-Gruppenleiterin Claudia Berek 2011 beschrieben hat.

Auch in der Darmschleimhaut finden sich Plasmazellen in großer Zahl. Sie erzeugen dort enorme Mengen von Antikörpern des Typs Immunglobulin A (IgA). Wie wir nun gezeigt haben, können auch Plasmazellen, die im Verlauf von Immunreaktionen der Darmschleimhaut entstehen, langlebig werden. Überlebensnischen für diese Zellen finden sich in einer dünnen Bindegewebsschicht der Schleimhaut, der Lamina propria, sowie überraschenderweise auch im  Knochenmark. Mit Blick auf Autoimmunerkrankungen untersuchen wir nun, ob in der Schleimhaut auch autoreaktive Plasmazellen entstehen, die den eigenen Organismus angreifen.

Zusätzlich zu den normalen Überlebensorten von Plasmazellen können im Verlauf von chronischen Entzündungen auch in anderen Geweben des Körpers Plasmazellen überleben. Wir konnten zum Beispiel nachweisen, dass langlebige Plasmazellen unter chronischen Entzündungsbedingungen sogar im Zentralnervensystem überdauern – im gesunden Organismus findet man dort keine Immunzellen.

Wir untersuchen derzeit, inwiefern Antikörper, die von Plasmazellen innerhalb des Zentralnervensystems produziert werden, das Nervengewebe schädigen und zu chronischen Entzündungen wie etwa bei der Multiplen Sklerose beitragen.

Ausgewählte Publikationen

1. Lemke, A., M. Kraft, R. Riedel, D. Lammerding, A. E. Hauser. Long-lived plasma cells are generated in mucosal immune responses and contribute to the bone marrow plasma cell pool in mice. 2015, Mucosal immunology, in press

2. Zehentmeier, S., Z. Cseresnyes, R. A. Niesner, A. E. Hauser. Automated quantification of hematopoietic cell–stromal cell interactions in histological images of undecalcified bone. 2015, J Vis Exp., in press

3. Mossakowski, A. A., J. Pohlan, D. Bremer, R. Lindquist, J. M. Millward, M. Bock, K. Pollok, R. Mothes, L. Viohl, M. Radbruch, J. Gerhard, J. Bellmann-Strobl, J. Behrens, C. Infante-Duarte, A. Mahler, M. Boschmann, J. L. Rinnenthal, M. Fuchtemeier, J. Herz, F. C. Pache, M. Bardua, J. Priller, A. E. Hauser, F. Paul, R. Niesner, and H. Radbruch. 2015. Tracking CNS and systemic sources of oxidative stress during the course of chronic neuroinflammation. Acta neuropathologica.

4. Zehentmeier, S., K. Roth, Z. Cseresnyes, O. Sercan, K. Horn, R. A. Niesner, H. D. Chang, A. Radbruch,* and A. E. Hauser*. 2014. Static and dynamic components synergize to form a stable survival niche for bone marrow plasma cells. Eur J Immunol. 44: 2306-2317

5. Cseresnyes, Z., L. Oehme, V. Andresen, A. Sporbert, A. E. Hauser*, and R. Niesner*. 2014. Highly Resolved Intravital Striped-illumination Microscopy of Germinal Centers. Journal of visualized experiments : JoVE.

Mitarbeiter

 

Gruppenleiterin
Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser

Wissenschaftler
Dr. Sandra Zehentmeier
Randall Lindquist, MD, PhD

Ph.D. Studenten

Dipl. Biochem. Karolin Holzwarth
Dipl. Biol. Laura Oehme
M.Sc. Jannike Sarmadi
M.Sc. Anna Pascual-Reguant
Dipl. Ing. Karolin Pollok
Dipl. Ing. Carolin Ulbricht
Magdalena Kraft (Ärztin)
Agata-Anna Mossakowski (Ärztin)
Dominik Lammerding (Cand. Med.)

Master Studenten
Sylvia Uhlmann
Veronika Raba

Technische Assistenten
Robert Günther
Ralf Uecker

Studenten (stud. Hilfskraft)
Ronja Mothes
Leonard Viohl

Kooperationspartner

Dr. G. Duda, Julius-Wolff-Institute Charité Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland

Prof. E. Esplugues, Mount Sinai School of Medicine, New York City, USA

Prof. M.-T. Figge, Applied Systems Biology, HKI Jena, Deutschland

PD Dr. U. Höpken, MDC Berlin, Deutschland

Prof. Dr. R. Manz, Institut für systemische Entzündungsforschung, Universität Lübeck, Deutschland

Prof. F. Melchers, MPIIB Berlin, Deutschland

Dr. H. Radbruch, Charité Neuropathologie Berlin, Deutschland

Dr. A. Sporbert, MDC Berlin, Deutschland

Dr. Kai-Michael Toellner, MRC Centre for Immune Regulation, Birmingham, UK

Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
anja.hauser-hankeln@charite.de

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Immundynamik
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-238
Fax +49 (0)30 28460-603
hauser@drfz.de

Stichworte
Intravitalmikroskopie
B Zellen
Plasmazellen
Knochenmark