Immunregulation

Auf der Spur des immunologischen Gleichgewichts

Fillatreau

Einleitung

Bei Autoimmunerkrankungen ist die Balance zwischen Aktivierung und Hemmung im körpereigenen Abwehrsystem gestört. Neue Erkenntnisse über die Wirkmechanismen könnten zu ausgleichenden Therapien führen.

Die Aktivität der körpereigenen Abwehr wird zeitlebens engmaschig kontrolliert. Bisher schrieb man diese Rolle hauptsächlich regulatorischen T-Zellen des Immunsystems zu. Wir konnten kürzlich einige Untergruppen von B-Zellen identifizieren, die Botenstoffe wie die Interleukine IL-10 und IL-35 herstellen und damit entscheidende regulatorische Funktionen ausüben. Im gesunden Organismus wirken diese Zellen und Moleküle dämpfend auf die Aktivität des Immunsystems. Bei Autoimmunerkrankungen ist das nicht der Fall, weil bestimmte Signalwege defekt sind. Gezielte therapeutische Eingriffe sind aber noch nicht möglich, weil zu wenig über die genauen Zusammenhänge bekannt ist.

Hier setzt unsere Arbeitsgruppe mit der Erforschung von Signalwegen und ihren Wirkmechanismen an. Dabei konnten wir erste Erfolge verzeichnen. Zum einen gelang uns die genaue Charakterisierung der Signale, die Entwicklung und Funktion bestimmter regulatorischer T-Zellen (abgekürzt: Treg) kontrollieren. Es handelt sich um autoreaktive T-Zellen, die ihre Aktivität gegen den eigenen Körper richten. Darüber hinaus konnten wir kürzlich nachweisen, dass die IL-10 und IL-35 produzierenden B-Zell-Varianten nicht nur im Reagenzglas, sondern auch im lebenden Organismus Immunreaktionen unterdrücken.

Einer unserer Forschungsschwerpunkte gilt den regulatorischen T-Zellen. Sie entwickeln sich in der Thymusdrüse – wie wir nun zeigen konnten allerdings nur dann, wenn sie dort Kontakt zu körpereigenen Antigenen, sogenannten Selbstantigenen, haben. Für unsere Versuche an Mäusen haben wir ein Selbstantigen aus der Isolierschicht der Nervenfasern, das MOGAntigen MOGAntigen, verwendet. MOG fördert die Entstehung der Multiplen Sklerose. Wir konnten beobachten, dass Mäuse, denen das Selbstantigen fehlt, deutlich weniger gegen MOG gerichtete regulatorische T-Zellen bildeten als Mäuse, die über das Selbstantigen verfügen. Die Anwesenheit von Selbstantigen im Thymus ist also sehr wichtig für die Unterdrückung von Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose.

Wir haben Zellen mit einer besonders hoher Empfindlichkeit für das Selbstantigen MOG durch Gentransfer in vitro hergestellt. Wie sich im Mausmodell zeigte, schützen diese Zellen nach Injektion in die Mäuse viel besser vor der Entstehung einer Multiplen Sklerose als herkömmliche regulatorische T-Zellen.

Zu neuen Erkenntnissen kamen wir auch in unserem zweiten Schwerpunkt, der Untersuchung von B-Zell-Untergruppen. Demnach produzieren diese Zellgruppen nicht nur die hemmenden Interleukine IL-10 und IL-35, sie regulieren dadurch auch die Ausprägung einer Autoimmunerkrankung und die Immunantwort auf bakterielle Erreger. Zudem sorgen sie über mehrere Zwischenstufen dafür, dass zahlreiche Akteure der Immunantwort abgebremst werden, darunter dendritische Zellen, Neutrophile, Natürliche Killerzellen, Monozyten und T-Zellen.

Wenn es gelänge, die Pendants dieser hemmenden BZellen im menschlichen Organismus zu identifizieren, könnte das neue Wege zur gezielten Beeinflussung der Immunaktivität eröffnen. Das könnte in Form von Medikamenten geschehen oder im Rahmen einer adoptiven Zelltherapie.

Ausgewählte Publikationen

1. Thymus-Derived Regulatory T Cells Are Positively Selected on Natural Self-Antigen through Cognate Interactions of High Functional Avidity. Kieback E, Hilgenberg E, Stervbo U, Lampropoulou V, Shen P, Bunse M, Jaimes Y, Boudinot P, Radbruch A, Klemm U, Kühl AA, Liblau R, Hoevelmeyer N, Anderton SM, Uckert W, Fillatreau S. Immunity. 2016 May 17;44(5):1114-26. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.018.

2. Antibody-independent functions of B cells: a focus on cytokines. Shen P, Fillatreau S. Nat Rev Immunol. 2015 Jul;15(7):441-51. doi:10.1038/nri3857. Epub 2015 Jun 12. Review.

3. IL-35-producing B cells are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious diseases. Shen P, Roch T, Lampropoulou V, O‘Connor RA, Stervbo U, Hilgenberg E, Ries S, Dang VD, Jaimes Y, Daridon C, Li R, Jouneau L, Boudinot P, Wilantri S, Sakwa I, Miyazaki Y, Leech MD, McPherson RC, Wirtz S, Neurath M, Hoehlig K, Meinl E, Grützkau A, Grün JR, Horn K, Kühl AA, Dörner T, Bar-Or A, Kaufmann SH, Anderton SM, Fillatreau S. Nature. 2014 Mar 20;507(7492):366-70. doi: 10.1038/nature12979. Epub 2014 Feb 23.

4. Proinflammatory GM-CSF-producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Li R, Rezk A, Miyazaki Y, Hilgenberg E, Touil H, Shen P, Moore CS, Michel L, Althekair F, Rajasekharan S, Gommerman JL, Prat A, Fillatreau S, Bar-Or A; Canadian B cells in MS Team. Sci Transl Med. 2015 Oct 21;7(310):310ra166. doi: 10.1126/scitranslmed. aab4176.

5. AhR sensing of bacterial pigments regulates antibacterial defence. Moura-Alves P, Faé K,Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, Skrahina T, Guhlich-Bornhof U, Klemm M, Koehler AB, Bandermann S, Goosmann C, Mollenkopf HJ, Hurwitz R, Brinkmann V, Fillatreau S, Daffe M, Tümmler B, Kolbe M, Oschkinat H, Krause G, Kaufmann SH. Nature. 2014 Aug 28;512(7515):387-92. doi: 10.1038/nature13684. Epub 2014 Aug 13.

Mitarbeiter

Gruppenleiter:
Simon Fillatreau, Prof. Dr. rer. nat.

Wissenschaftler: 
Ping Shen, PhD
Andreia Lino, PhD
Imme Sakwa, PhD
Jara Joedicke, PhD

Doktoranden:
Stefanie Ries
Ellen Hilgenberg
Duc Van Dang

Kooperationspartner

Prof. Stephen M. Anderton, University of Edinburgh, Tissue Remodelling and Regeneration, Edinburgh, United Kingdom

Dr. Pierre Boudinot, Fish Infection and Immunity, INRA, Jouy-en-Josas, Frankreich

Dr. Nadine Hoevelmeyer, Institut für Molekulare Medizin, Universität Mainz, Mainz, Deutschland

Prof. Stefan Kaufmann, MPI, Immunologie, Berlin, Deutschland

Prof. Roland Liblau, Université Toulouse III, Physiopathology Center of Toulouse-Purpan, Toulouse, Frankreich

Prof. Matthias Mack, Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Regensburg, Deutschland

Dr. Cyril Planchais, INEM, Paris, Frankreich

Dr. Claude-Agnes Reynaud, INEM, Development of the immune system, Paris, Frankreich

Prof. Wolfgang Uckert, Max-Delbrück-Center für Molekulare Medizin, Institut für Zellbiologie und Gentherapie, Berlin, Deutschland

Prof. Ari Waismann, Institut für Molekulare Medizin, Universität Mainz, Mainz, Deutschland

Dr. Flora Zavala, Université René Descartes, Faculty of medicine, Paris, Frankreich

Prof. Dr. rer. nat. Simon Fillatreau

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Immunregulation
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10117 Berlin

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Stichworte
regulatorische B-Zellen
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B-Zellen Autoimmunität
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Zytokine