Osteoimmunologie

Wo die Erinnerung an chronische Entzündungen lebt

Tokoyoda

Einleitung

Gedächtnis-T-Helfer-Zellen spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Neue Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung des Knochenmarks für das T-Zell Gedächtnis.

Wenn das Immunsystem sich an infektiöse Krankheitserreger erinnert und diese abwehrt, ist das vor allem den Gedächtnis-T-Helfer-Zellen (Th-Zellen) zu verdanken. Sie unterstützen zudem die Produktion und Funktion anderer  immunologischer Gedächtniszellen. Allerdings tragen Th-Zellen auch zu chronischen Entzündungen bei, indem sie die schädliche Erinnerung  an Autoantigene aufrechterhalten.

Dass Gedächtnis-Th-Zellen eine zentrale Rolle im Immunsystem spielen, ist heute unbestritten. Dennoch weiß man nur wenig darüber, wie diese Zellen im Körper gebildet, erhalten und reaktiviert werden.

Um das zu ändern, hat unsere Arbeitsgruppe bestimmte Nischen im Knochenmark näher untersucht. Im Knochenmark überleben nicht nur Gedächtnis-Th-Zellen, sondern auch sogenannte Gedächtnis-Plasma-Zellen. Die Existenz beider Immunzellarten hängt, wie wir herausfinden konnten, wesentlich von Stromazellen ab, die für die Funktion des Knochenmarks sorgen. So schütten Stromazellen das Interleukin (IL)-7 aus, das Gedächtnis-Th-Zellen zum Überleben brauchen, aber auch den Botenstoff CXCL12, den Gedächtnis-Plasma-Zellen benötigen.

Unseren Erkenntnissen zufolge können Gedächtnis-Th-Zellen sehr lange im Knochenmark verweilen und dort auch ohne Kontakt zu Antigenen existieren. Das widerspricht der bisherigen Lehrmeinung, derzufolge Th-Zellen auf der Suche nach  Antigenen ständig im Körper zirkulieren müssen.

Für die Entstehung und den Fortbestand von Gedächtnis-Th-Zellen im Knochenmark spielen unseren Befunden zufolge die Oberflächenrezeptoren CD69 und CD49b eine wichtige Rolle. Sie werden auch als Homing-Rezeptoren bezeichnet. Gelänge es, die beiden Moleküle zu blockieren, ließe sich die Bildung von Gedächtnis-Th-Zellen möglicherweise verhindern und könnte ein neuer Ansatz zur Heilung von Autoimmunerkrankungen sein.

Es gelang uns auch nachzuweisen, wie im Verlauf einer ersten Immunantwort Vorläufer von Knochenmarks-Th-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen entstehen. Unsere Ergebnisse zeigen einen interessanten Zusammenhang: Sind keine B-Zellen im Körper vorhanden, sammeln sich vermehrt Gedächtnis-Th-Zellen im Knochenmark; gibt es jedoch viele B-Zellen, unterdrücken diese zuweilen die Bildung von Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen. Für die Therapie bedeutet das: Wird eine akute Entzündung medikamentös durch eine Blockade von B-Zellen unterdrückt, fördert man damit im Gegenzug die Produktion schädigender Gedächtniszellen. Daher sollten immer beide Wege blockiert werden: die akute Entzündung ebenso wie die Immunantwort der Gedächtniszellen.

Nachdem wir die Mechanismen aufgedeckt haben, die für Entstehung und Erhalt von Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen sorgen, wollen wir nun herausfinden, wie diese Zellen bei Bedarf wieder aktiviert werden können. Wir möchten auch ermitteln, welche Rolle Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen bei der Aktivierung von Gedächtnis-B-Zellen spielen. Von einem noch besseren Verständnis beider Zelltypen und ihrem Zusammenwirken erhoffen wir uns neue Ansatzpunkte zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Ausgewählte Publikationen

  1. Sarkander J, Hojyo S, Tokoyoda K. (2016) Vaccination to gain humoral immune memory. Clin. Transl. Immunology 5(12):e120.
  2. Hayashizaki K*, Kimura MY*, Tokoyoda K* (*equally contributed) Hosokawa H, Shinoda K, Hirahara K, Ichikawa T, Onodera A, Hanazawa A, Iwamura C, Kakuta J, Muramoto K, Motohashi S, Tumes DJ, Iinuma T, Yamamoto H, Ikehara Y, Okamoto Y, Nakayama T. (2016) Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation. Science Immunolology 1:eaaf9154.
  3. Hojyo S, Sarkander J, Männe C, Mursell M, Hanazawa A, Zimmel D, Zhu J, Paul WE, Fillatreau S, Löhning M, Radbruch A, Tokoyoda K. (2016) B cells negatively regulate the establishment of CD49b+T-bet+ resting memory T helper cells in the bone marrow. Front. Immunol. 7:26.
  4. Hanazawa A, Löhning M, Radbruch A, and Tokoyoda K. (2013) CD49b/CD69-dependent generation of resting T helper cell memory. Front. Immunol. 4:183.
  5. Hanazawa A, Hayashizaki K, Shinoda K, Yagita H, Okumura K, Löhning M, Hara T, Tani-ichi S, Ikuta K, Eckes B, Radbruch A, Tokoyoda K* and Nakayama T* (*equally contributed). (2013) CD49b-dependent establishment of T helper cell memory. Immunol. Cell Biol. 91:524-531.
  6. Shinoda K*, Tokoyoda K* (* equally contributed), Hanazawa A, Hayashizaki K, Zehentmeier S, Hosokawa H, Iwamura C, Koseki H, Tumes DJ, Radbruch A, Nakayama T.Type II membrane protein CD69 regulates the formation of resting T-helper memory.Proc. Natl. Acad. Sci. USA109:7409-7414, 2012.
  7. Tokoyoda K, Radbruch A.Signals controlling rest and reactivation of T helper memory lymphocytes in bone marrow.Cell. Mol. Life Sci. 69:1609-1613, 2012.
  8. Tokoyoda K, Hauser AE, Nakayama T, Radbruch A. Organization of immunological memory by bone marrow stroma. Nat. Rev. Immunol. 10:193-200, 2010.
  9. Tokoyoda K, Zehentmeier S, Radbruch A. Organisation and maintenance of immunological memory by stroma niches. Eur. J. Immunol. 39:2095-2099, 2009.
  10. Tokoyoda K, Zehentmeier S, Hegazy AN, Albrecht I, Grün JR, Löhning M, Radbruch A. Professional memory CD4+ T lymphocytes preferentially reside and rest in the bone marrow. Immunity 30:721-730, 2009.
  11. Tokoyoda K, Egawa T, Sugiyama T, Choi BI, Nagasawa T. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity 20:707-718, 2004.

Mitarbeiter

Gruppenleiter:
Dr. Koji Tokoyoda

Wissenschaftler:
Dr. Shintaro Hojyo

Doktoranden:
Jana Sarkander
Mathias Mursell
Tsung-Yen Wu

Studenten
Yuzuru Yamasaki

Kooperationspartner

  • NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA: Dr. Jinfang Zhu

  • MPI for Infection Biology, Berlin: Prof. Dr. Stefan H.E. Kaufmann

  • University of Cologne, Cologne: Prof. Dr. Beate Eckes

  • Chiba University, Chiba, Japan: Prof. Dr. Toshinori Nakayama

  • Chiba University, Chiba, Japan: Prof. Dr. Tomoko Yamamoto, Dr. Akiko Takaya

  • RIKEN, Yokohama, Japan: Prof. Dr. Masato Kubo

  • IFReC, Osaka University, Osaka, Japan: Prof. Dr. Takashi Nagasawa

  • Kyoto University, Kyoto, Japan: Prof. Dr. Koichi Ikuta

  • DRFZ, Berlin: Prof. Dr. A. Radbruch, Prof. Dr. Max Löhning, Prof. Dr. Anja E. Hauser, Prof. Dr. Andreas Hutloff, Prof. Alf Hamann, Prof. Dr. Falk Hiepe

Dr. Koji Tokoyoda

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Osteoimmunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany

Phone+49 (0)30 28460-782
Fax+49 (0)30 28460-604
tokoyoda@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
T-Helfer-Lymphozyten
Knochenmerk
Sekundäre Immunantwort
Humorale Immunantwort

Radbruch Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch Zellbiologie Triantafyllopoulou_klein Dr. Antigoni Triantafyllopoulou Angeborene Immunität bei Rheumatologischen Erkrankungen Thurley Dr. Kevin Thurley Systembiologie der Entzündung Ahmed Hegazy Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy Entzündungsmechanismen Polansky Dr. Julia Polansky-Biskup Immun-Epigenetik Melchers Prof. Dr. Fritz Melchers Lymphozytenentwicklung Farzin Mashreghi Dr. Mir-Farzin Mashreghi Therapeutische Genregulation Kruglov Dr. rer. nat. Andrey Kruglov Chronische Entzündung Loehning Prof. Dr. Max Löhning Pitzer-Labor Arthroseforschung Kubagawa Prof. Dr. Hiromi Kubagawa Humoral Immune Regulation Hauser Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser Immundynamik Tokoyoda Dr. Koji Tokoyoda Osteoimmunologie Scheffold Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold Zelluläre Immunologie Niesner Dr. rer. nat. Raluca Niesner Biophysikalische Analytik Strangfeld Dr. med. Anja Strangfeld Pharmakoepidemiologie Minden Prof. Dr. med. Kirsten Minden Kinder- und Jugendrheumatologie Listing Dr. Joachim Listing Biometrie / Klinische Studien Angela_Zink_230x230 Prof. Dr. Angela Zink Versorgungsforschung Worm Prof. Dr. med. Margitta Worm Allergologie Poddubnyy Prof. Dr. Denis Poddubnyy Spondyloarthritiden Riemekasten Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten Zell-Autoimmunität Hiepe Prof. Dr. med. Falk Hiepe Autoimmunologie Hamann Prof. Dr. rer. nat. Alf Hamann Experimentelle Rheumatologie Doerner Prof. Dr. med. Thomas Dörner B-Zell Gedächtnis Buttgereit Prof. Dr. med. Frank Buttgereit Glucokortikoide & Bioenergetik Romagnani Prof. Dr. Chiara Romagnani Angeborene Immunität Hutloff Dr. rer. nat. Andreas Hutloff Chronische Immunreaktionen Fillatreau Prof. Dr. rer. nat. Simon Fillatreau Immunregulation Baumgrass Prof. Dr. Ria Baumgrass Signaltransduktion Nedospasow Prof. Dr. Sergei Nedospasov Entzündungsbiologie