Osteoimmunologie

Wo die Erinnerung an chronische Entzündungen lebt

Tokoyoda

Einleitung

Gedächtnis-T-Helfer-Zellen spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Neue Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung des Knochenmarks für das T-Zell Gedächtnis.

Wenn das Immunsystem sich an infektiöse Krankheitserreger erinnert und diese abwehrt, ist das vor allem den Gedächtnis-T-Helfer-Zellen (Th-Zellen) zu verdanken. Sie unterstützen zudem die Produktion und Funktion anderer  immunologischer Gedächtniszellen. Allerdings tragen Th-Zellen auch zu chronischen Entzündungen bei, indem sie die schädliche Erinnerung  an Autoantigene aufrechterhalten.

Dass Gedächtnis-Th-Zellen eine zentrale Rolle im Immunsystem spielen, ist heute unbestritten. Dennoch weiß man nur wenig darüber, wie diese Zellen im Körper gebildet, erhalten und reaktiviert werden.

Um das zu ändern, hat unsere Arbeitsgruppe bestimmte Nischen im Knochenmark näher untersucht. Im Knochenmark überleben nicht nur Gedächtnis-Th-Zellen, sondern auch sogenannte Gedächtnis-Plasma-Zellen. Die Existenz beider Immunzellarten hängt, wie wir herausfinden konnten, wesentlich von Stromazellen ab, die für die Funktion des Knochenmarks sorgen. So schütten Stromazellen das Interleukin (IL)-7 aus, das Gedächtnis-Th-Zellen zum Überleben brauchen, aber auch den Botenstoff CXCL12, den Gedächtnis-Plasma-Zellen benötigen.

Unseren Erkenntnissen zufolge können Gedächtnis-Th-Zellen sehr lange im Knochenmark verweilen und dort auch ohne Kontakt zu Antigenen existieren. Das widerspricht der bisherigen Lehrmeinung, derzufolge Th-Zellen auf der Suche nach  Antigenen ständig im Körper zirkulieren müssen.

Für die Entstehung und den Fortbestand von Gedächtnis-Th-Zellen im Knochenmark spielen unseren Befunden zufolge die Oberflächenrezeptoren CD69 und CD49b eine wichtige Rolle. Sie werden auch als Homing-Rezeptoren bezeichnet. Gelänge es, die beiden Moleküle zu blockieren, ließe sich die Bildung von Gedächtnis-Th-Zellen möglicherweise verhindern und könnte ein neuer Ansatz zur Heilung von Autoimmunerkrankungen sein.

Es gelang uns auch nachzuweisen, wie im Verlauf einer ersten Immunantwort Vorläufer von Knochenmarks-Th-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen entstehen. Unsere Ergebnisse zeigen einen interessanten Zusammenhang: Sind keine B-Zellen im Körper vorhanden, sammeln sich vermehrt Gedächtnis-Th-Zellen im Knochenmark; gibt es jedoch viele B-Zellen, unterdrücken diese zuweilen die Bildung von Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen. Für die Therapie bedeutet das: Wird eine akute Entzündung medikamentös durch eine Blockade von B-Zellen unterdrückt, fördert man damit im Gegenzug die Produktion schädigender Gedächtniszellen. Daher sollten immer beide Wege blockiert werden: die akute Entzündung ebenso wie die Immunantwort der Gedächtniszellen.

Nachdem wir die Mechanismen aufgedeckt haben, die für Entstehung und Erhalt von Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen sorgen, wollen wir nun herausfinden, wie diese Zellen bei Bedarf wieder aktiviert werden können. Wir möchten auch ermitteln, welche Rolle Knochenmarks-Gedächtnis-Th-Zellen bei der Aktivierung von Gedächtnis-B-Zellen spielen. Von einem noch besseren Verständnis beider Zelltypen und ihrem Zusammenwirken erhoffen wir uns neue Ansatzpunkte zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Ausgewählte Publikationen

Sarkander J, Hojyo S, Tokoyoda K. Vaccination to gain humoral immune memory. Clin. Transl.  Immunology. 5:e120, 2016

Hayashizaki K*, Kimura MY*, Tokoyoda K*, Hosokawa H, Shinoda K, Hirahara K, Ichikawa T, Onodera A, Hanazawa A, Iwamura C, Kakuta J, Muramoto K, Motohashi S, Tumes DJ, Iinuma T, Yamamoto H, Ikehara Y, Okamoto Y, Nakayama T. Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation. Science Immunol. 1:eaaf9154, 2016
*equal contribution

Hojyo S, Sarkander J, Männe C, Mursell M, Hanazawa A, Zimmel D, Zhu J, Paul WE, Fillatreau S, Löhning M, Radbruch A, Tokoyoda K. B cells negatively regulate the establishment of CD49b+T-bet+ resting memory T helper cells in the bone marrow. Front. Immunol. 7:26, 2016

Dong J, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Immunological memory of the bone marrow. Z. Rheumatol. 74:527-8, 2015

Sercan Alp Ö, Durlanik S, Schulz D, McGrath M, Grün JR, Bardua M, Ikuta K, Sgouroudis E, Riedel R, Zehentmeier S, Hauser AE, Tsuneto M, Melchers F, Tokoyoda K, Chang HD, Thiel A, Radbruch A. Memory CD8(+) T cells colocalize with IL-7(+) stromal cells in bone marrow and rest in terms of proliferation and transcription. Eur. J. Immunol. 45:975-987, 2015

Mitarbeiter

Gruppenleiter:
Dr. Koji Tokoyoda

Wissenschaftler:
Dr. Shintaro Hojyo

Doktoranden:
Jana Sarkander
Christian Männe
Mathias Mursell

Studenten
Tsung-Yen Wu

Kooperationspartner

Prof. Dr. Stefan H.E. Kaufmann, Immunology, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin, Germany

Prof. Dr. Toshinori Nakayama, Immunology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba, Japan

Prof. Dr. Tomoko Yamamoto, Dr. Akiko Takaya, Microbiology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University, Chiba, Japan

Dr. Koji Tokoyoda

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Osteoimmunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany

Phone+49 (0)30 28460-782
Fax+49 (0)30 28460-604
tokoyoda@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
T-Helfer-Lymphozyten
Knochenmerk
Sekundäre Immunantwort
Humorale Immunantwort