Pharmakoepidemiologie

Nutzen und Risiken neuer Therapien

Strangfeld

Einleitung

Erst die Langzeitbeobachtung von Rheumapatienten in der täglichen Routine offenbart den wahren Nutzen neuer Therapien. Große, miteinander kooperierende Register liefern dabei wertvolle Erkenntnisse.

Wenn neue Medikamente zugelassen werden, muss sich ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Alltag erst noch erweisen. Denn anders als Patienten, an denen die Arzneimittel vor der Zulassung in klinischen Studien geprüft wurden, leiden Patienten in der Routineversorgung häufig an weiteren Erkrankungen, sind älter und oft auch eingeschränkter hinsichtlich ihrer körperlichen Funktion. Auch die langfristige Sicherheit der manchmal zeitlebens angewandten Therapien lässt sich, aufgrund der kurzen Zeitdauer klinischer Studien, bei der Zulassung noch nicht beurteilen. Auf viele Fragen, die sich dem Arzt bei der Verordnung neuer Therapien stellen, liefern klinischen Studien daher keine Antworten. Diese Wissenslücke schließt die Arbeitsgruppe Pharmakoepidemiologie für den Bereich Rheumatologie mit ihren Registern.

Das bislang bedeutendste Register ist die Langzeit-Kohortenstudie RABBIT. Daran nehmen seit dem Jahr 2001 Patienten teil, die entweder gerade mit einer Biologika-Therapie begonnen haben oder von einer konventionellen Therapie zu einer anderen gewechselt sind und dann als Kontrollgruppe dienen. Die Studie umfasst inzwischen knapp 15.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis aus mehr als 300 Einrichtungen in ganz Deutschland. Ihre Daten werden über mindestens fünf und oftmals sogar zehn Jahre regelmäßig dokumentiert, um Erkenntnisse über Krankheitsverlauf, verabreichte Therapien und unerwünschte Ereignisse zu gewinnen.

RABBIT gehört zu den weltweit größten Biologika-Registern. Zu vielen von ihnen pflegt unsere Arbeitsgruppe enge Beziehungen.

Den großen Nutzen dieser Kooperationen zeigt eine jüngst erfolgte gemeinsame Analyse. Den Anlass dafür bot eine Meldung des schwedischen Registers. Sie deutete darauf hin, dass eine Biologika-Therapie das Risiko für das Auftreten eines malignen Melanoms um 50 Prozent erhöht. Durch die gemeinsame Analyse der Daten aus elf europäischen Registern konnte dieser Verdacht jedoch entkräftet werden.

Ein anderes Risiko wird durch RABBIT jedoch bestätigt: Im Zusammenhang mit der Gabe von Biologika steigt die Gefahr, eine schwerwiegende Infektion zu erleiden, um etwa 80 Prozent. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass sowohl eine starke Krankheitsaktivität wie auch eine dann oft zusätzlich verabreichte hohe Dosis von Glukokortikoiden das Infektionsrisiko ebenfalls erhöhen. Sobald es jedoch gelingt, – etwa mit einer Biologika-Therapie – die Krankheitsaktivität abzuschwächen, die Glukokortikoid-Dosis zu reduzieren und die körperliche Funktionsfähigkeit des Patienten zu verbessern, sinkt auch das Infektionsrisiko.

Zur Abschätzung dieses Risikos müssen alle Faktoren gegeneinander abgewogen werden. Hierfür steht der RABBIT-Risikoscore für schwerwiegende Infektionen zur Verfügung. Er berechnet für jeden Patienten anhand der Angaben zu Alter, Begleiterkrankungen, bisherigen Therapieversuchen und aktueller Begleittherapie das Risiko, unter verschiedenen Behandlungen innerhalb der nächsten zwölf Monate eine schwerwiegende Infektion zu erleiden. Der Score ist unter www.biologika-register. de frei zugänglich und wird rege genutzt.

Was wir erstmalig zeigen konnten: Patienten, die zum Zeitpunkt der Infektion ein Biologikum erhalten, haben ein deutlich geringeres Risiko, eine Sepsis zu erleiden oder an der Infektion zu versterben.

Zuvor hatten tierexperimentelle Studien ergeben, dass TNF-Inhibitoren beim Ausbruch einer schwerwiegenden Infektion die Entwicklung einer Sepsis verhindern können – unsere Befunde bestätigen dieses Wirkprinzip erstmals auch für den Menschen.

Durch RABBIT-Daten ausräumen ließ sich der Verdacht, dass TNF-Inhibitoren die Entwicklung einer Herzinsuffizienz begünstigen. Wir konnten vielmehr zeigen, dass der Einsatz dieser Biologika sowohl die Verschlechterung einer bestehenden wie auch das Auftreten einer neuen Herzinsuffizienz verhindern kann.

Im September 2015 starteten wir ein neues Register mit dem Namen Rhekiss. Mit diesem Instrument beobachten wir den Verlauf von Schwangerschaften bei Frauen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, die unterschiedliche Therapien erhalten.

Mithilfe dieser Informationen wollen wir die Sicherheit in der Betreuung schwangerer Patientinnen erhöhen und die Aufklärung und Beratung von Patientinnen mit Kinderwunsch und in der Schwangerschaft erleichtern.

Im Gegensatz zu dem papierbasierten RABBIT Register ist Rhekiss ein webbasiertes Register. Die Patientinnen füllen ihre Fragebögen via Tablet oder Computer zu Hause aus, die ärztliche Dokumentation erfolgt am Computer in der rheumatologischen Einrichtung. Die Resonanz ist überwältigend: Bereits drei Monate nach dem Start waren mehr als 100 schwangere Patientinnen in das Register aufgenommen worden, aktuell sind es schon 200.

Aus unseren Ergebnissen lassen sich nicht nur Vorhersagen zum Ansprechen auf unterschiedliche Therapien ableiten, sondern auch Risikofaktoren für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse identifizieren. Auf dieser Grundlage können Patienten besser beraten und individueller behandelt werden.

Ausgewählte Publikationen

Meissner Y, Richter A, Manger B, Tony HP, Wilden E, Listing J, Zink A, Strangfeld A. Serious adverse events and the risk of stroke in patients with rheumatoid arthritis: results from the German RABBIT cohort. Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76(9):1583-1590. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211209. Epub 2017 May 8.

Mercer LK, Regierer AC, Mariette X, Dixon WG, Baecklund E, Hellgren K, Dreyer L, Hetland ML, Cordtz R, Hyrich K, Strangfeld A, Zink A, Canhao H, Hernandez MV, Tubach F, Gottenberg JE, Morel J, Zavada J, Iannone F, Askling J, Listing J. Spectrum of lymphomas across different drug treatment groups in rheumatoid arthritis: a European registries collaborative project. Ann Rheum Dis. 2017 Aug 19. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211623. [Epub ahead of print]

Albrecht K, Richter A, Meissner Y, Huscher D, Baganz L, Thiele K, Schneider M, Strangfeld A, Zink A. Wie häufig sind prognostisch ungünstige Faktoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis? Eine Abschätzung anhand von 3 epidemiologischen Kohorten. Z Rheumatol. 2017 Jun;76(5):434-442. doi: 10.1007/s00393-017-0306-4.

Strangfeld A, Richter A, Siegmund B, Herzer P, Rockwitz K, Demary W, Aringer M, Meißner Y, Zink A, Listing J. Risk for lower intestinal perforations in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in comparison to treatment with other biologic or conventional synthetic DMARDs. Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):504-510. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209773. Epub 2016 Jul 12.

Richter A, Listing J, Schneider M, Klopsch T, Kapelle A, Kaufmann J, Zink A, Strangfeld A. Impact of treatment with biologic DMARDs on the risk of sepsis or mortality after serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1667-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207838. Epub 2015 Nov 13.

Mitarbeiter

Gruppenleiterin
Dr. med. Anja Strangfeld

Stellvertretende Gruppenleiterin
Dr. med. Anne Regierer

Wissenschaftler
Lisa Baganz, M.Sc.
Dipl.-Wi.-Ing. Dörthe Kühl-Habich
Dr. rer. nat. Joachim Listing
Dipl.-Pharm. Yvette Meißner
Dr. rer. Nat. Martin Schäfer
Anja Weiß, M.Sc.

Projektkoordinatorin
Christina Bungartz

Doktoranden
Madlen Spilka

Medizinische Dokumentare / Technische Mitarbeiter
Tanja Ellmann
Claudia Fritz
Mandy Grope
Juliane Hoffmann
Ulrike Kamenz
Lisa Lindner
Steffen Meixner
Andreas Reich
Juliane Reinke
Dina Schreckeis
Carina Wittkopp
Birgit Wuthe
Susanna Zernicke
Steffi Zühlke

Studenten
Lea Karnstedt
Ronald Müller
Steve Mvogo Ondoua
Michelle Pieper
Jasmin Sandor
Martin Schütz

Kooperationspartner

Es nehmen ca. 300 rheumatologische Praxen und Kliniken in ganz Deutschland teil.

Wissenschaftliche Beiräte:
Dr. Frank Behrens, Frankfurt am Main; Prof. Jürgen Braun, Herne; PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf; Prof. Peter Herzer, München; Prof. Jörn Kekow, Vogelsang-Gommern; Prof. Bernhard Manger, Erlangen; PD Dr. Jutta Richter, Düsseldorf; Prof. Georg Schett, Erlangen; Prof. Matthias Schneider, Düsseldorf; Prof. Joachim Sieper, Berlin; Dr. Susanna Späthling-Mestekemper, München; Prof. Christof Specker, Essen

International:
BSRBR (Manchester, GB), ARTIS (Stockholm, S), DANBIO (Kopenhagen, DK), BIOBADASER (Madrid, E), RATIO (Paris, F), AIR (Montpellier, F), ORA (Straßburg, F), REGATE (Straßburg, F), ATTRA (Prag, CZ), GISEA (Bari, I), SCQM (Genf, S), Rheuma.pt (Lissabon, P)

Forschungsnetzwerke:
EULAR Working Group RODS (Register and Observational Drugs Studies), ENCePP (European Network of Centers of Pharmacovigilance and Pharmacoepidemiology), EuNeP (European Network of Pregnancy Registers in Rheumatology)

Dr. med. Anja Strangfeld

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Pharmakoepidemiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-635
Fax +49 (0)30 28460-626
strangfeld@drfz.de

Stichworte
Pharmakovigilanz
Arzneimittelsicherheit
Therapiewirksamkeit
Langzeitbeobachtungsstudie
Neue Therapien

RABBIT - Biologikaregister

Rhekiss - Schwangerschaftsregister

RABBIT-SpA - Krankheitsregister für axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis

Radbruch Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch Zellbiologie Triantafyllopoulou_klein Dr. Antigoni Triantafyllopoulou Angeborene Immunität bei Rheumatologischen Erkrankungen Thurley Dr. Kevin Thurley Systembiologie der Entzündung Ahmed Hegazy Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy Entzündungsmechanismen Polansky Dr. Julia Polansky-Biskup Immun-Epigenetik Melchers Prof. Dr. Fritz Melchers Lymphozytenentwicklung Farzin Mashreghi Dr. Mir-Farzin Mashreghi Therapeutische Genregulation Kruglov Dr. rer. nat. Andrey Kruglov Chronische Entzündung Loehning Prof. Dr. Max Löhning Pitzer-Labor Arthroseforschung Kubagawa Prof. Dr. Hiromi Kubagawa Humoral Immune Regulation Hauser Prof. Dr. med. vet. Anja Erika Hauser Immundynamik Tokoyoda Dr. Koji Tokoyoda Osteoimmunologie Scheffold Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold Zelluläre Immunologie Niesner Dr. rer. nat. Raluca Niesner Biophysikalische Analytik Strangfeld Dr. med. Anja Strangfeld Pharmakoepidemiologie Minden Prof. Dr. med. Kirsten Minden Kinder- und Jugendrheumatologie Listing Dr. Joachim Listing Biometrie / Klinische Studien Angela_Zink_230x230 Prof. Dr. Angela Zink Versorgungsforschung Worm Prof. Dr. med. Margitta Worm Allergologie Poddubnyy Prof. Dr. Denis Poddubnyy Spondyloarthritiden Riemekasten Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten Zell-Autoimmunität Hiepe Prof. Dr. med. Falk Hiepe Autoimmunologie Hamann Prof. Dr. rer. nat. Alf Hamann Experimentelle Rheumatologie Doerner Prof. Dr. med. Thomas Dörner B-Zell Gedächtnis Buttgereit Prof. Dr. med. Frank Buttgereit Glucokortikoide & Bioenergetik Romagnani Prof. Dr. Chiara Romagnani Angeborene Immunität Hutloff Dr. rer. nat. Andreas Hutloff Chronische Immunreaktionen Fillatreau Prof. Dr. rer. nat. Simon Fillatreau Immunregulation Baumgrass Prof. Dr. Ria Baumgrass Signaltransduktion Nedospasow Prof. Dr. Sergei Nedospasov Entzündungsbiologie