Pitzer-Labor Arthroseforschung

Neue Impulse für eine biologische Regeneration von Arthrose-Gelenken

Loehning

Einleitung

Die Ursachen der Arthrose sind bis heute unverstanden. Jetzt sollen Ideen und Erkenntnisse aus der Immunologie und Zellbiologie neuen Schub bringen.

Arthrose ist weltweit die häufigste Gelenkerkrankung bei Erwachsenen und in Deutschland die wichtigste Ursache von Behinderungen älterer Menschen. Die chronisch-degenerative Krankheit führt zu fortschreitendem Knorpelverlust und geht häufig mit Entzündungsprozessen einher.

Obwohl Arthrose eine Volkskrankheit ist, gibt es hierzu im Vergleich zu anderen chronisch-entzündlichen rheumatischen Gelenkerkrankungen überraschend wenige wissenschaftliche Publikationen. Zudem steht bis heute keine Therapie zur Verfügung, die für eine Regeneration erkrankter Gelenke sorgt oder auch nur das Fortschreiten der Erkrankung stoppt.

Um solche Therapien entwickeln zu können, müssten die Ursachen der Arthrose besser bekannt sein. Studien weisen darauf hin, dass molekulare Veränderung in den Chondrozyten, den knorpelbildenden Zellen im Gelenk, im Verlauf der  Krankheit eine entscheidende Rolle spielen. Solche Veränderung können durch zellulären Stress, etwa bei Überlastung, ausgelöst werden. Sie verstärken insbesondere die knorpelabbauenden Aktivitäten von Chondrozyten und deren Bereitschaft zum programmierten Zelltod. Was die weitere Forschung jedoch erschwert, ist die Knorpelstruktur des Gewebes: Dadurch sind die Zellen schwer zugänglich und können nur mit großem Aufwand isoliert und im Labor vermehrt  werden.

Nach innovativen Lösungen sucht seit September 2015 das Pitzer-Labor Arthroseforschung, das die Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin eingerichtet hat. Unsere Forschung soll die Suche nach den molekularen Ursachen der Arthrose voranbringen, um darüber Ansatzpunkte für neue Therapien zu finden.

Zunächst sind jedoch einige grundlegende Fragen zu klären. So finden sich innerhalb der Gelenkknorpelschichten Chondrozyten in vielerlei Anordnungen und mit verschiedenen Arten des Stoffwechsels. Es ist unklar, ob es sich hierbei um  Zellen eines Typs oder um unterschiedliche Subtypen handelt. Bei der Ausbildung der Subtypen könnten bestimmte Proteine wie SOX9 und RUNX2 wichtig sein. Es ist bekannt, dass diese Transkriptionsfaktoren bei der Entwicklung und Differenzierung von Chondrozyten bis hin zu deren Degeneration eine zentrale Rolle spielen.

Vergleichbare Differenzierungsprozesse finden auch im Immunsystem statt. Das Immunsystem kann sogar als prototypisches Modell der Entwicklung von Zellen in einem komplexen, auf die Umgebung reagierenden Netzwerk gelten. Daher beabsichtigt unsere Arbeitsgruppe, über einen Konzepttransfer Ergebnisse der Immunologie für die Arthroseforschung nutzbar zu machen.

Von großer Bedeutung sind dabei Erkenntnisse zur Entwicklung von T-Zellen des Immunsystems. Unserer Arbeitsgruppe ist es in früheren Studien gelungen, für diese Entwicklungsprozesse zentrale Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren zu identifizieren. Sie sorgen dafür, dass T-Zellen sich in Subtypen ausdifferenzieren (Bonilla et al., Science 2012; Peine et al., PLoS Biol. 2013; Baumann et al., PNAS 2015; Peine et al., Trends Immunol. 2016).

Basierend auf diesen Ergebnissen aus der molekularer Grundlagenforschung konnten wir reife T-Zellen so umprogrammieren, dass sie zusätzliche Funktionen ausüben (Hegazy et al., Immunity 2010).

Zuletzt konnte bei individuellen Zellen ein Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Botenstoffe nachgewiesen werden. Kontrolliert wird diese Gedächtnisfunktion unseren Erkenntnissen zufolge durch die Mengenregulation eines Schlüssel-Transkriptionsfaktors (Helmstetter et al., Immunity 2015).

Die bisherigen Forschungsergebnisse über die Entwicklung von T-Zellen und deren Programmierbarkeit will unsere Arbeitsgruppe nun für die Arthroseforschung nutzbar machen. Durch Laborversuche wollen wir überprüfen, ob es ähnliche  Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Dabei leitet uns die Idee, knorpelschädigende Chondrozyten so umzuprogrammieren, dass ein langfristig tragender Knorpelaufbau erreicht wird.

Ausgewählte Publikationen

Helmstetter C, Flossdorf M, Peine M, Kupz A, Zhu J, Hegazy AN, Duque-Correa MA, Zhang Q, Vainshtein Y, Radbruch A, Kaufmann SH, Paul WE, Höfer T, Löhning M. Individual T helper cells have a quantitative cytokine memory. Immunity. 2015  Jan 20; 42(1):108-22.

Baumann C, Bonilla WV, Fröhlich A, Helmstetter C, Peine M, Hegazy AN, Pinschewer DD, Löhning M. T-bet- and STAT4-dependent IL-33 receptor expression directly promotes antiviral Th1 cell responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Mar 31;  112(13):4056-61.

Bhattacharya* A, Hegazy* AN, Deigendesch N, Kosack L, Cupovic J, Kandasamy RK, Hildebrandt A, Merkler D, Kühl AA, Vilagos B, Schliehe C, Panse I, Khamina K, Baazim H, Arnold I, Flatz L, Xu HC, Lang PA, Aderem A, Takaoka A, Superti-Furga G, Colinge J, Ludewig B, Löhning# M, Bergthaler# A. Superoxide dismutase 1 protects hepatocytes from type I interferon-driven oxidative damage. Immunity. 2015 Nov 17; 43(5):974-86. */# equal contributions.

Peine M, Marek RM, Löhning M. IL-33 in T cell differentiation, function, and immune homeostasis. Trends Immunol. 2016 May; 37(5):321-33.

Siede J, Fröhlich A, Datsi A, Hegazy AN, Varga DV, Holecska V, Saito H, Nakae S, Löhning M. IL-33 receptor-expressing regulatory T cells are highly activated, Th2 biased and suppress CD4 T cell proliferation through IL-10 and TGFβ release. PLoS One. 2016 Aug 22; 11(8):e0161507.

Mitarbeiter

 

Gruppenleiter
Max Löhning, Univ.-Prof. Dr. rer. nat.

Wissenschaftler
Claudia Baumann, Dr. rer. nat.
Caroline Helmstetter, Dr. rer. nat.
Roman Marek, Dr. phil.
Melba Muñoz, Dr. rer. nat.
Michael Peine, Dr. rer. nat.
Philippe Saikali, Ph.D.
Ping Shen, Dr. rer. nat.
David Zimmel, Dr. rer. nat.

Doktoranden
Tobias Brunner
Angeliki Datsi, M.Sc. Biosciences
Maria Dzamukova, Dipl. Mol. Biol.
Dominik Niesen, M.Sc. Biol.
Julia Siede, M.Sc. Mol. Med.
Domonkos Varga, M.Sc. Biomed. Sci.

Technisches Assistenz
Sabine Ebel, MTA, Vet.-Ing.
Vivien Holecska, CBTA
Carola Rüster, MTA
Peihua Wu, MTA
Christaiane Golz-Wehner
Sabine Iden
Isabel Panse

Kooperationspartner

University of Colorado, Denver, CO, USA:
Prof. Dr. Charles A. Dinarello

NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA:
Dr. Jinfang Zhu
Dr. Dragana Jankovic

University of Tokyo, Japan:
Prof. Dr. Susumu Nakae

Chiba University, Japan:
Prof. Dr. Toshinori Nakayama

University of Oxford, UK:
Prof. Dr. Fiona Powrie
Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy

ETH & Universitätsspital Zürich, Schweiz:
Prof. Dr. Rolf M. Zinkernagel
Prof. Dr. Hans Hengartner

Universität Basel, Schweiz:
Dr. Weldy Bonilla
Prof. Dr. Daniel D. Pinschewer
Prof. Dr. Mike Recher

Universität Genf, Schweiz:
Prof. Dr. Doron Merkler

Kantonsspital St. Gallen, Schweiz:
Prof. Dr. Lukas Flatz

Universität Lausanne, Schweiz:
Prof. Dr. Sanjiv Luther

Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Science,Wien, Österreich:
Dr. Andreas Bergthaler

Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. Karl S. Lang

Universität Düsseldorf:
Prof. Dr. Philipp A. Lang

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg:
Prof. Dr. Thomas Höfer
Dr. Michael Floßdorf
Dr. Yevgeniy Vainshtein
Dr. Qin Zhang

Universität Marburg:
Prof. Dr. Michael Lohoff

Universität Giessen:
Prof. Dr. Christoph G. Grevelding

FU Berlin, Veterinärmedizin:
Prof. Dr. Susanne Hartmann
Dr. Sebastian Rausch

MPI für Infektionsbiologie, Berlin:
Prof. Dr. Stefan Kaufmann
Prof. Dr. Arturo Zychlinsky
Dr. Nikolaus Deigendesch
Dr. Andreas Kupz

Charité, Berlin:
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester
Prof. Dr. Frank Buttgereit
Prof. Dr. Georg Duda
Dr. Michael Fuchs
Dr. Anja A. Kühl
Prof. Dr. Marcus Maurer
Prof. Dr. Martin Metz
Prof. Dr. Carsten Perka
Dr. Philipp von Roth
Prof. Dr. Alexander Scheffold
PD Dr. Uta Syrbe
Prof. Dr. Hans-Dieter Volk
Prof. Dr. Margitta Worm

Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach:
Dr. Mario Assenmacher
Dr. Andreas Bosio
Dr. Anne Richter

Prof. Dr. Max Löhning

Leiter Pitzer-Labor Arthroseforschung

Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)
Ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft
Charitéplatz 1, D-10117 Berlin

Tel.: +49/ 30/ 28460-760,
Lab: -700/-711/-729
Fax: +49/ 30/ 28460-773
loehning@drfz.de / max.loehning@charite.de

Stichworte
Osteoarthritis pathogenesis
Chondrocyte differentiation
Bone cell development
Bone angiogenesis
Lymphocyte differentiation
Immunological memory