Signaltransduktion

Der Entstehung chronisch-entzündlicher Erkrankungen auf der Spur

Baumgrass

Einleitung

Bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen ist das normalerweise fein austarierte Abwehrsystem aus der Balance geraten. Was dabei in den Zellen geschieht, wird immer deutlicher erkennbar.

Unser Immunsystem, das den Körper eigentlich schützen soll, schießt manchmal weit über das Ziel hinaus und reagiert übermäßig stark. Ohne erkennbaren Anlass wachsen sich kleine Beschwerden auf einmal zu ernsthaften Erkrankungen aus. Bei Allergien werden harmlose Umweltstoffe oder bislang gut vertragene Nahrungsmittel plötzlich nicht mehr toleriert. Bei Autoimmunerkrankungen greifen die Immunzellen auf einmal körpereigene Strukturen wie Haut, Knochen oder Nervenzellen an. Und wenn Darmerkrankungen wie Morbus  Crohn und Colitis Ulcerosa auftreten, klappt es nicht mehr mit der Verdauung.

Was all diesen Erkrankungen gemeinsam ist: Gesundes Gewebe wird beschädigt, betroffene Areale sind ständig entzündet und das Zusammenspiel der Immunzellen funktioniert nicht mehr. Doch wie kann es zu einer derartigen chronischen Entzündung kommen? Und was passiert dabei eigentlich in den Immunzellen? Das sind Kernfragen, mit denen sich unsere Arbeitsgruppe beschäftigt.

Im Verlauf einer Immunreaktion folgen die beteiligten Zellen einem hochkomplexen Regelwerk. Wechselseitig kontrollieren sie ihre Aktivitäten. Dabei geben zentrale Schaltstellen die Richtung vor. Wird eine Entzündung chronisch, justieren sich diese Schaltstellen neu. Sie halten die Immunzellen in einem ständigen Aktivierungszustand. Äußere Faktoren wie Stress, Wetter oder Nahrungsmittel verstärken die Aktivierung. Mit zunehmender Schieflage beginnen die Immunzellen sich dauerhaft im „falschen“ Zustand einzurichten.

Eine entscheidende Rolle in der Immunantwort des Körpers spielen die T-Zellen, auch T-Lymphozyten genannt. Sie existieren in mehreren Formen, die unterschiedliche  Funktionen haben. So ist es Aufgabe der proinflammatorischen T-Zellen, eine Entzündung zu verstärken, um den Körper vor Viren und anderen Krankheitserregern zu schützen. Die regulatorischen T-Zellen hingegen übernehmen Kontrollfunktionen. Im entscheidenden Moment dämpfen sie die Entzün- dungsreaktion und sorgen dafür, dass das Immunsystem nicht über sein Ziel hinausschießt.

Dieses im gesunden Organismus fein austarierte System ist bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen jedoch dauerhaft aus dem Gleichgewicht geraten. Die Balance zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden T-Zellen stimmt nicht mehr. Was sich dabei auf molekularer Ebene abspielt, will unsere Arbeitsgruppe herausfinden.

Warum also sind bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen die proinflammatorischen T-Zellen aktiver und vermehrungsfreudiger als ihre regulatorischen Gegengewichte? Auf der Suche nach den Ursachen konzentrieren wir uns auf bestimmte Botenstoffe, die Zytokine. Sie fungieren als Schaltstellen für die Produktion und Aktivierung zentraler zellulärer Regulatoren, Transkriptionsfaktoren genannt, und sorgen zudem für die Ausschüttung wichtiger Entzündungsstoffe.

Im Rahmen eines systembiologischen Ansatzes haben wir Transkriptionsfaktoren gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Hanspeter Herzel von der Humboldt- Universität und anderen Bioinformatikern nicht nur isoliert voneinander betrachtet, sondern auch ihr Zusammenspiel analysiert und einige ihrer Netzwerke bildlich dargestellt.

Dabei stellte sich heraus, dass der bedeutende Transkriptionsfaktor NFATc2 nicht nur darüber entscheidet, wie viel Zytokin eine T-Zelle nach Kontakt mit ihrem spezifischen Antigen produziert, sondern ob sie überhaupt solche Botenstoffe herstellt. NFATc2 übersetzt dabei die Menge und Stärke des Antigens in die Anzahl der Zytokin-produzierenden T-Lymphozyten. Das heisst, wenn viel Antigen vorhanden ist, so werden entsprechend viele Zytokin-produzierende Zellen gebildet.

Derzeit untersuchen wir, welche Zellen bei chronisch entzündlichen Erkrankungen hyperaktiv sind und wie sie sich im Krankheitsverlauf verändern. Dafür nutzen wir hochmoderne Analyseverfahren, darunter auch die bildgebende Durchflusszytometrie. Hier entwickeln wir zudem eine neue Auswertungsstrategie, um möglichst viele Parameter pro Zelle gleichzeitig zu analysieren und bildlich darzustellen, welche Parameter bei Erkrankungen hoch- oder herunterreguliert werden. Auf diese Weise hoffen wir, Veränderungsursachen und Folgereaktionen voneinander unterscheiden zu können.

Unser Ziel ist es, die entscheidenden Schaltstellen in T-Zellen zu finden, um sie gezielt beeinflussen zu können. Dabei sollen hyperreaktive T-Zellen nicht nur gedämpft, sondern auch so verändert werden, dass das Abwehrsystem sich rejustiert. Dadurch können chronische Entzündungen abflauen oder sogar ganz zum Stillstand kommen.

Ausgewählte Publikationen

1. Fang, Z., K. Hecklau, F. Gross, I. Bachmann, M. Venzke, M. Karl, J. Schuchhardt, A. Radbruch, H. Herzel, and R. Baumgrass. 2015. Transcription factor co-occupied regions in the murine genome constitute T-helper-cell subtype-specific enhancers. Eur J Immunol 45:3150-3157.

2. Jargosch, M., S. Kröger, E. Gralinska, U. Klotz, Z. Fang, W. Chen, U. Leser, J. Selbig, D. Groth, R. , Baumgrass. 2016. Data integration for identification of important transcription factors of STAT6-mediated cell fate decisions. Genet Mol Res. accepted

3. Kock, J., S. Kreher, K. Lehmann, R. Riedel, M. Bardua, T. Lischke, M. Jargosch, C. Haftmann, H. Bendfeldt, F. Hatam, M.F. Mashreghi, R. Baumgrass, A. Radbruch, and H.D. Chang. 2014. Nuclear factor of activated T cells regulates the expression of interleukin-4 in Th2 cells in an all-or-none fashion. J Biol Chem 289:26752-26761.

4. Luetke-Eversloh, M., B.B. Cicek, F. Siracusa, J.T. Thom, A. Hamann, S. Frischbutter, R. Baumgrass, H.D. Chang, A. Thiel, J. Dong, and C. Romagnani. 2014. NK cells gain higher IFNgamma competence during terminal differentiation. Eur J Immunol 44:2074-2084.

5. Drozdenko, G., T. Scheel, G. Heine, R. Baumgrass, and M. Worm. 2014. Impaired T cell activation and cytokine production by calcitriolprimed human B cells. Clin Exp Immunol 178:364-372.

Mitarbeiter

Gruppenleiterin
Prof. Dr. Ria Baumgrass

Wissenschaftler
Dr. Zhuo Fang
Dr. Timo Lischke
Dr. Melanie Venzke

Doktoranden
Anna Abajyan
Christian Gabriel
Manja Jargosch
Katharina Hecklau
Martin Karl
Stefanie Gryzik
Yen Hoang

Diplomanden/Bachelor Studenten/Master Studenten
Elzbieta L. Gralinska
Stefanie Gryzik
Julia Schubert
Anna-Floriane Hennig
Ulrike Klotz

student. Hilfskraft
Janine Arndt

 

Kooperationspartner

Wei Chen; Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin, Berlin

Gunter Fischer; Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung, Halle

Detlef Groth, Joachim Selbig, Bioinformatik, Universität Potsdam

Paul Hammer, Peter Beyerlein, Ibiomics GmbH, Wildau

Hanspeter Herzel, Fridolin Groß; Humboldt-Universität, Institut für Theoretische Biologie, Berlin

Eberhard Krause, Heike Stephanowitz, Leibnitz Institut für molekulare Pharmakologie

Ulf Leser; Humboldt-Universität, Institut für Informatik, Berlin

Michael Pätzel, Humboldt-Universität, Strukturanalysis,Berlin

Edgar Serfling, Universität Würzburg, Pathologie,Würzburg

Johannes Schuchard; Ivo Bachmann, Microdiscovery GmbH, Berlin

Kerstin Steinbrink, Gutenberg-Universität

Mainz, Hautklinik der Universität Mainz; Mainz

Margitta Worm, Gabriela Riemekasten, Birgit Sawitzki, Uta Syrbe, Christina Zielinski; Charité Berlin

Prof. Dr. Ria Baumgrass

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Signaltransduktion
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-732
Tel. +49 (0)30 28460-699
Fax +49 (0)30 28460-604
baumgrass@drfz.de

Stichworte

T-Zell-Aktivierung
T-Zell-Differenzierung
Transkriptionsfaktoren
Ser/Thr Phosphatase Calcineurin
Zytokine