Systembiologie der Entzündung

Die komplexen Wechselwirkungen von Immunzellen mit Hilfe der Mathematik verstehen

Thurley

Einleitung

Die Immunantwort von Säugetieren basiert auf der Interaktion und Kooperation von vielen unterschiedlichen Zellen mit individuellen Eigenschaften. Insbesondere ist ein Netzwerk interagierender T-Zellen entscheidend für den Verlauf von Entzündungsreaktionen, welche sich unter bestimmten Umständen selbst erhalten und so zu chronischen Autoimmunerkrankungen führen können. Die Forschung der vergangenen Jahrzehnte hat ein umfangreiches Wissen über die an chronischen Entzündungen beteiligten Prozesse zusammengetragen. Allerdings ist es mit den vorhandenen Methoden of schwierig zu beurteilen, wieviel die einzelnen Mechanismen zum Gesamtbild beitragen. Insbesondere, was sind die entscheidenden Bedingungen und „Zutaten“ für die Entwicklung von chronischen Entzündungsreaktionen? Und können wir aus dem vorhandenen Wissen Strategien entwickeln, um Therapieansätze zu verbessern?

Heute eingesetzte Medikamente, die die interzelluläre Kommunikation von Immunzellen beeinflussen (sog. Zielgerichtete oder „biologische“ Therapien), z.B. TNF-alpha Blocker, sind häufig nicht sehr effektiv und haben beachtliche Nebenwirkungen.

Die Analyse von komplexen Netzwerken erfordert mathematische Methoden. Unsere Forschungsgruppe wird neuartige Methoden der mathematischen Datenanalyse und Modellierung entwickeln und anwenden, um die Regulation von Immunantworten zu untersuchen. Insbesondere werden wir Hochdurchsatzmethoden in der Bildanalyse verwenden, um die räumliche Verteilung im Gewebe von interagierenden Immunzellen aufzuklären. Außerdem werden wir verschiedene kinetische Daten analysieren (z.B. Genexpression und Zytometrie), und Methoden der Modellierung verwenden, die den Vergleich und die Zusammenführung von solchen Informationen ermöglichen (Thurley, Wu, Altschuler, accepted in Cell Systems).Ein wichtiges Ziel der Forschungsgruppe ist die Entwicklung eines interdisziplinären Ansatzes zur Untersuchung von Netzwerken der interzellulären Kommunikation. Auf diese Weise werden wir die Auswirkungen von therapeutischen Eingriffen auf die Art und die Stärke einer Immunantwort erforschen, um so den Weg zu ebnen für die Verbesserung von zielgerichteten Therapien gegen Autoimmunerkrankungen.

Publikationen

Thurley K, Wu LF, Altschuler SJ. Response-time behaviors of cell-to-cell communication network motifs. Accepted in Cell Systems.
 
Thurley K, Herbst C, Wesener F, Koller B, Wallach T, Maier B, Kramer A, Westermark PO. Principles for circadian orchestration of metabolic pathways. PNAS (2017).
 
Diz-Muñoz A, Thurley K, Chintamen S, Altschuler SJ, Wu LF, Fletcher DA, Weiner OD. Membrane Tension Acts Through PLD2 and mTORC2 to Limit Actin Network Assembly During Neutrophil Migration. PLoS Biol 14(6):e1002474 (2016).
 
Thurley K, Gerecht D, Friedmann E, Höfer T. Three-Dimensional Gradients of Cytokine Signaling between T Cells. PLoS Comput Biol 11(4):e1004206 (2015).
 
Lück S(*), Thurley K(*), Thaben PF, Westermark PO. Rhythmic protein degradation shapes temporal compartmentalization. Cell Rep 9(2):741-51 (2014) (* Equal contribution).
 
Thurley K, Tovey SC, Moenke G, Prince VL, Meena A, Thomas AP, Skupin A, Taylor CW, Falcke M (2014). Reliable encoding of stimulus intensities within random sequences of intracellular Ca2+ spikes. Sci Signal 7(331):ra59 (2014).
 
Moenke G, Falcke M, Thurley K. Hierarchic stochastic modeling applied to intracellular Ca2+ signals. PLoS ONE 7: e51178 (2012).
 
Thurley K, Skupin A, Thul R, Falcke M. Fundamental properties of Ca2+ signals. Biochim Biophys Acta1820(8):1185-94 (2012).
 
Thurley K, Smith IF, Tovey SC, Taylor CW, Parker I, Falcke M. Timescales of IP3-evoked Ca2+ spikes emerge from Ca2+ puffs only at the cellular level. Biophys J101:2638-44 (2011).
 
Thurley K and Falcke M. Derivation of Ca2+ signals starting from puffs reveals that pathway function is robust against cell variability and sensitive for control. Proc Natl Acad Sci USA108:427-432 (2011).
Busse D, de la Rosa M, Hobiger K, Thurley K, Flossdorf M, Scheffold A, Höfer T. Competing feedback loops shape IL-2 signaling between helper and regulatory T lymphocytes in cellular microenvironments. Proc Natl Acad Sci USA107:3058-63 (2010).

 

Mitarbeiter

Tba

Koperationspartner

Prof Steven Altschuler PhD, University of California San Francisco, USA
Prof Lani Wu PhD, University of California San Francisco, USA
Prof Orion Weiner PhD, University of California San Francisco, USA
Prof Dr Max Löhning, DRFZ Berlin
Prof Dr Anja Hauser, DRFZ Berlin
Prof Dr Chiara Romagnani, DRFZ Berlin
Prof Dr Achim Kramer, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Dr Alba Diz-Muñoz, EMBL Heidelberg
Dr Elfriede Friedmann, University of Heidelberg

 

Dr. Kevin Thurley

 

Leibniz Best-minds group “Systems biology of inflammation”

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)

A Leibniz Institute

Charitéplatz 1
10117 Berlin

Germany

 

Phone: 0049-30-28460-734

Kevin.thurley@drfz.de