Therapeutische Genregulation

Farzin Mashreghi

Einleitung

Verschiedene Zelltypen tragen zur Persistenz chronischer Entzündungen bei, entweder durch die Begünstigung pro-inflammatorischer Autoimmunantworten oder durch die Hemmung der Regeneration von zerstörtem Gewebe. Um die Regeneration durch therapeutische Intervention zu fördern, sind fundierte Kenntnisse der den biologischen Reaktionen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen vonnöten. Für die globale Identifizierung von Genen und regulatorischen RNAs, welche in Zellen exprimiert sind, die zu chronischer Entzündung beitragen, haben wir Next Generation Sequencing Methoden etabliert. Diese Hochdurchsatztechnologie erlaubt uns das Erstellen der Expressionsmuster von mRNAs und regulatorischen RNAs auch aus seltenen Zellen oder limitiertem Probenmaterial, welches wir von Patienten mit chronischen Entzündungskrankheiten erhalten. Unser Ziel ist die Identifizierung von Genen und regulatorischen RNAs sowie ihrer Funktionen, welche die Aktivität und das Überleben von zur Entzündung beitragenden Zellen kontrollieren. Darüberhinaus sollen pro-inflammatorische Zellfunktionen durch den Einsatz zelldurchgängiger, therapeutischer Oligonukleotide in prä-klinischen Entzündungsmodellen beeinflusst werden. So werden wir das Potential dieser Oligonukleotide bestimmen, Gene und regulatorische RNAs zu beeinflussen, die chronische Inflammation aufrechterhalten. Durch die gewonnenen Erkenntnisse wird es uns möglich sein, an der Entwicklung neuer Remission-induzierender Therapiekonzepte für Patienten mit degenerativen und chronischen Entzündungserkrankungen zu arbeiten.

Ausgewählte Publikationen

Haftmann C, Stittrich AB, Zimmermann J, Fang Z, Hradilkova K, Bardua M, Westendorf K, Heinz GA, Riedel R, Siede J, Lehmann K, Weinberger EE, Zimmel D, Lat, Hoffmann U, Porstner M, Chen W, Grün JR, Baumgrass R, Matz M, Löhning M, Scheffold A, Wittmann J, Chang HD, Rajewsky N, Jäck HM, Radbruch A, Mashreghi MF. miR-148a is upregulated by Twist1 and T-bet and promotes Th1-cell survival by regulating the proapoptotic gene Bim. Eur J Immunol. 2015 Apr;45(4):1192-205. doi: 10.1002/eji.201444633. PubMed PMID: 25486906; PubMed Central PMCID: PMC4406154.

Haftmann C, Riedel R, Porstner M, Wittmann J, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Direct uptake of Antagomirs and efficient knockdown of miRNA in primary B and T lymphocytes. J Immunol Methods. 2015 Nov;426:128-33. doi: 10.1016/j.jim.2015.07.006. PubMed PMID: 26187895; PubMed Central PMCID: PMC4655414.

Matz M, Fabritius K, Lorkowski C, Dürr M, Gaedeke J, Durek P, Grün JR, Goestemeyer A, Bachmann F, Wu K, Rudolph B, Schmidt D, Weber U, Haftmann C, Unterwalder N, Lachmann N, Radbruch A, Neumayer HH, Mashreghi MF*, Budde K*. Identification of T Cell-Mediated Vascular Rejection After Kidney Transplantation by the Combined Measurement of 5 Specific MicroRNAs in Blood. Transplantation. 2016 Apr;100(4):898-907. doi: 10.1097/ TP.0000000000000873. PubMed PMID: 26444957. *equal contribution

Matz M, Lorkowski C, Fabritius K, Durek P, Wu K, Rudolph B, Neumayer HH, Mashreghi MF*, Budde K*. Free microRNA levels in plasma distinguish T-cell mediated rejection from stable graft function after kidney transplantation. Transpl  mmunol. 2016 Nov;39:52-59. doi: 10.1016/j.trim.2016.09.001. PubMed PMID:27663089. *equal contribution

Weber JP, Fuhrmann F, Feist RK, Lahmann A, Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by  down-regulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med. 2015 Feb 9;212(2):217-33. doi: 10.1084/jem.20141432. PubMed PMID: 25646266; PubMed Central PMCID: PMC4322049.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Mir-Farzin Mashreghi

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Gitta Anne Heinz
Dr. rer nat. Patrick Maschmeyer
Dr. rer. nat. Frederik Heinrich

Doktoranden
Markus Bardua
Cam Loan Tran

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Vanessa Treffner
Sarah Schimmelpfennig
Melanie Klingauf

Kooperationspartner

Dr. Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Klemens Budde, Department of Nephrology, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen

Dr. Anja Kühl, Institut für Pathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg

Dr. Mareen Matz, Department of Nephrology, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin

Prof. Dr. Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Therapeutische Genregulation
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-752
Fax +49 (0)30 28460-603
mashreghi@drfz.de

Stichworte
Regulatory RNA
oligonucleotide therapy
gene regulation
Next Generation Sequencing
chronic diseases