Zell-Autoimmunität

Gezielt gegen Lupus und systemische Sklerose

Riemekasten

Einleitung

Bei der Suche nach neuen Therapien gegen Autoimmunerkrankungen spielen T-Zellen und Autoantikörper eine Schlüsselrolle. Es gelingt immer besser, sie zielgenau zu beeinflussen.

Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine schwere Autoimmunerkrankung mit meist chronischem Verlauf. Frauen sind bis zu zehnfach häufiger betroffen als Männer. Die Krankheit hat viele Symptome, darunter auch Entzündungen der Gelenke und der Nieren. Wie bei allen Autoimmunerkrankungen verlieren die T- und B- Zellen des Immunsystems ihre Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Rolle verschiedene T-Zell-Subtypen bei der Entstehung der Krankheit spielen. Mit diesem Wissen wollen wir Strategien entwickeln, mit denen sich die Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen  wiederherstellen lässt.

Wir konnten im Tiermodell und bei Patienten zeigen, dass ein Mangel an dem Botenstoff Interleukin-(IL-)2 zum Voranschreiten der Erkrankung beiträgt. Dies kann zu einem Mangel an regulatorischen T-Zellen führen. Diese Untergruppe der T-Zellen ist für die korrekte Steuerung des Immunsystems wichtig. In Tiermodellen für SLE konnten wir zeigen, dass der Vorrat an funktionsfähigen regulatorischen T-Zellen durch das Verabreichen von IL-2 aufgefüllt werden kann. Dies stellt damit ein neues therapeutisches Konzept dar.

Vor diesem Hintergrund hat unsere Arbeitsgruppe eine Pilotstudie initiiert, die den Effekt einer IL-2-Injektion auf SLE-Patienten untersucht. Die ersten Ergebnisse dieser Studie sind sehr vielversprechend. Verbesserungen zeigten sich sowohl in der körperlichen Symptomatik als auch bei Laboruntersuchungen, die eine Zunahme regulatorischer T-Zellen nachwiesen.

Mit Blick auf eine gezieltere Behandlung der Krankheit verfolgt unsere Arbeitsgruppe noch einen zweiten Ansatz. Dabei geht es um körpereigene autoantigenspezifische T-Zellen. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung eines  SLE. Derzeit entwickeln wir Methoden, mit denen sich diese Zellen künftig besser identifizieren, isolieren und charakterisieren lassen.

Nicht nur neue Therapien, auch genauere Diagnosen und Verlaufsbeobachtungen könnten das Befinden von Lupus-Patienten deutlich verbessern. Wir haben dafür ein geeignetes Instrument gefunden. Bei Patienten, deren Nieren sich infolge einer Lupus-Erkrankung entzündet hatten, stellten wir eine deutlich erhöhte Anzahl von T-Zellen im Urin fest. Ein solcher Biomarker wird dringend benötigt, um eine Nierenentzündung frühzeitig zu erkennen und die Therapiewirkung zuverlässig zu kontrollieren.

Ein weiteres Forschungsgebiet unserer Gruppe ist die systemische Sklerose. Dabei handelt es sich um eine seltene chronische Krankheit mit Entzündungen und Bindegewebsvermehrung (Fibrose) in der Haut und in verschiedenen Organen. Die genauen Ursachen sind noch unbekannt, klar ist jedoch, dass Autoimmunvorgänge eine große Bedeutung haben.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht insbesondere die Rolle funktioneller Autoantikörper bei der Entstehung der Erkrankung. Antikörper erkennen körperfremde Zellen und Partikel und markieren sie für die Bekämpfung durch Immunzellen. Autoantikörper markieren jedoch körpereigene Strukturen. Dies kann ohne Folgen bleiben, es kann aber auch zur Zerstörung der betroffenen Gewebe führen und damit zu Autoimmunerkrankungen. Funktionelle Autoantikörper sind darüber hinaus in der Lage, an bestimmte Signalmoleküle von Zelloberflächen anzudocken und Signalwege zu aktivieren, die zur Entwicklung der systemischen Sklerose beitragen.

Im Zentrum unserer Untersuchungen stehen Autoantikörper, die sich gegen den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1R) und Endothelin-1-Rezeptor Typ A (ETAR) richten. AT1R und ETAR befinden sich vor allem im Gefäßsystem und im Herzen, in der Lunge und in den Nieren. Beide Rezeptoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Entzündungen, Gefäßerkrankungen und krankhafter Bindegewebsvermehrung. Dadurch kann es zu lebensbedrohlichem Lungenhochdruck sowie Herz- und Nierenversagen kommen.

Wir vermuten, dass eine chronische Aktivierung der Rezeptoren AT1R und ETAR durch funktionelle Autoantikörper bereits im frühen Stadium der Erkrankung zu Entzündungen und Fibrosen führt und diese dann weiter fördert. Darauf deuten auch die Ergebnisse unserer Zellkultur-Experimente hin: Dabei regten Autoantikörper Immunzellen und Gefäßzellen zur Produktion und Freisetzung von Substanzen an, die zu Entzündungen und Fibrose führen. Diese Effekte konnten wir anschließend durch den Einsatz von sogenannten Blockern (AT1Rund ETAR-Antagonisten) reduzieren oder sogar verhindern.

Wir hoffen dass unsere Untersuchungen zur Entwicklung früher, gezielter und wirksamer Behandlungen beitragen.

Gabriela Riemekasten folgte im März 2015 dem Ruf auf eine W3-Professur für innere Medizin/Rheumatologie und entzündliche Systemerkrankungen an die Universität Lübeck

Ausgewählte Publikationen

von Spee-Mayer C, Siegert E, Abdirama D, Rose A, Klaus A, Alexander T, Enghard P, Sawitzki B, Hiepe F, Radbruch A, Burmester GR, Riemekasten G, Humrich JY. Low-dose interleukin-2 selectively corrects regulatory T cell defects in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2015 Aug 31.PMID: 26324847

Humrich JY, von Spee-Mayer C, Siegert E, Alexander T, Hiepe F, Radbruch A, Burmester GR, Riemekasten G. Rapid induction of clinical remission by low-dose interleukin-2 in a patient with refractory SLE. Ann Rheum Dis. 2015 Apr;74(4):791-2. Epub 2015 Jan 21. PMID: 25609413

Kopetschke K, Klocke J, Grießbach AS, Humrich JY, Biesen R, Dragun D, Burmester GR, Enghard P, Riemekasten G. The cellular signature of urinary immune cells in Lupus nephritis: new insights into potential biomarkers. Arthritis Res Ther. 2015 Apr 3;17:94. doi: 10.1186/s13075-015-0600-y.

Günther J, Kill A, Becker MO, Heidecke H, Rademacher J, Siegert E, Radić M, Burmester GR, Dragun D, Riemekasten G. Angiotensin receptor type 1 and endothelin receptor type A on immune cells mediate migration and the expression of IL-8 and CCL18 when stimulated by autoantibodies from systemic sclerosis patients. Arthritis Res Ther. 2014 Mar 11;16(2)

Günther J, Rademacher J, van Laar JM, Siegert E, Riemekasten G. Functional autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Immunopathol. 2015 Sep;37(5):529-42. doi: 10.1007/s00281-015-0513-5.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten

Wissenschaftler
Dr. med. Philipp Enghard
Dr. med. Jens Humrich
Dr. rer nat. Caroline von
Spee-Mayer
Dr. rer. nat. Angelika Rose
Dr. rer. med. Angela Kill

Doktoranden
M.Sc. Jeannine Günther
M.Sc. Dimas Abdirama

Medizinische Doktoranden
Judith Rademacher
Sebastian Tesch
Valerie Langhans
Anna-Sophie Grießbach
Hannah Sophie Brand

Bachelor/Diploma/Master Studenten
Sabrina Schüngel
Moritz Pfeiffenberger
Annika Balke

Technische Assistenz
BTA Anika Klaus

Kooperationspartner

Dr. Anja Kühl, Department of Gastroenterology, Infektiology and Rheumatology, Charité Berlin
Prof. Dr. Andreas Schwarting, University Mainz
Dr. Axel Roers, Universität Köln
Dr. Christian Probst, Dr. Wolfgang Schlumberger, EUROIMMUN AG, Lübeck
Prof. Dr. Duska Dragun, Department of Nephrology und Transplantation, Charité Berlin
Prof. Dr. Falk Hiepe, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité Berlin
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité Berlin
Prof. Dr. Hans-Jürgen Thiessen, Universität Rostock
Dr. Harald Heidecke, CellTrend GmbH, Luckenwalde
Dr. Hedda Wardemann, Max Planck Institute, Berlin
Dr. Johan Van der Vlag, University Nijmegen, Netherlands
Dr. Kirsten Falk, Max-Delbrück-Centre, Berlin
Prof. Dr. Marco Mattucci-Cerinic, University Florence, Italy
Prof. Dr. Margitta Worm, Department of Dermatology, Charité Berlin
PD Dr. Martin Witzenrath, Department of Infectiology and Pneumology, Charité Berlin
Dr. Olaf Rötzschke. Max-Delbrück-Center
Dr. Peter Klein Weigel, DRK Klinik Mark-Brandenburg
Dr. Susanne Hartmann, Freie Universität Berlin
Dr. Tim Sparwasser, Technische Universität München
Dr. Timothy Radstake, Universität Nijmegen, Netherlands
Prof. Dr. Wolfgang Kübler, Physiology Institute, Charité Berlin

Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten

Leiterin der Rheumatolgischen Tagesklinik an der Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 613 017
gabriela.riemekasten@charite.de
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