Zellbiologie

Wie das Immunsystem Rheuma vergessen kann

Radbruch

Einleitung

Dank moderner Medikamente lässt sich die rheumatische Entzündung heute zwar in Schach halten, aber nicht heilen. Ein neuer Ansatz könnte zu einer dauerhaft wirksamen Therapie führen.

Ein wesentliches Merkmal entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist eine chronische Immunreaktion gegen den eigenen Körper. Moderne, auf Antikörpern basierende Therapien ermöglichen inzwischen die gezielte Unterdrückung von Immunreaktionen. Bei vielen Patienten bringen diese sogenannten Biologika die rheumatische Entzündung zum Stillstand. Heilen können sie die Krankheit jedoch nicht: Sobald die Therapie abgesetzt wird, kehrt die Entzündung zurück.

Offenbar besitzen Rheumapatienten eine Art Gedächtnis für die rheumatische Entzündung. Es scheint in speziellen Gedächtniszellen verankert zu sein, die Teil des Immunsystems sind und sich im entzündeten Gewebe selbst befinden können.

Meine Arbeitsgruppe will die Gedächtniszellen nicht nur identifizieren, wir wollen auch wissen, wie diese Zellen entstehen, wie sie im Körper überleben, und warum bewährte Therapien ihnen nichts anhaben können. Wir suchen auch nach  Wegen, die krankmachenden Zellen unschädlich zu machen. Dabei wollen wir die „guten“ Gedächtniszellen erhalten – denn schließlich schützen sie uns vor Infektionen.

In den vergangenen Jahren hat mein Team zusammen mit anderen Arbeitsgruppen am DRFZ zeigen können, wie das immunologische Gedächtnis aufgebaut ist. Jetzt wissen wir, dass spezielle Zellen der Milz, der Lymphknoten und  insbesondere des Knochenmarks Rückzugsorte für aktivierte Lymphozyten einrichten. In den Nischen reifen die Lymphozyten zu Gedächtniszellen heran. Sie sind dort vor den heute üblichen Therapien geschützt und können oft viele Jahre überleben.

Dieses Überleben hängt von bestimmten Signalen ab, die die Gedächtniszellen in ihrer Nische erhalten. Unser Ziel ist es, die Signale zu entschlüsseln, denn hier könnte ein Ansatzpunkt für neue Therapien liegen.

Wir interessieren uns dabei vor allem für die Signale für Gedächtnis-T-Lymphozyten, die Immunreaktionen kontrollieren, und für Gedächtnis-Plasmazellen, die wir vor einigen Jahren entdeckt haben.

Leider gibt es viele Gedächtnis-Plasmazellen, d ie krank machende Antikörper produzieren und resistent gegen heute verwendete Therapien sind. Das konnten wir zusammen mit den Arbeitsgruppen von Falk Hiepe und Anja Hauser am DRFZ  und mit der Arbeitsgruppe von Reinhard Voll aus Freiburg nachweisen. Derzeit laufen Tests zur gezielten Ausschaltung von Plasmazellen, an denen wir uns beteiligen.

Vieles wird davon abhängen, ob es gelingt, schädliche von schützenden Gedächtniszellen zu unterscheiden. Für Gedächtnis-T-Lymphozyten haben wir vielleicht einen Weg gefunden. Wir konnten zeigen, wie Gedächtnis-T-Helfer- Lymphozyten andere Immunzellen einspannen, um eine entzündliche Immunreaktion zu erzeugen. Dabei sichern sie ihre eigene Existenz, indem sie bestimmte Gene und Überlebensmechanismen aktivieren – eine Reaktion, die wir bei  schützenden Gedächtniszellen nicht beobachten konnten.

Besonders wichtig für das Überleben der schädlichen Gedächtniszellen sind offenbar die Moleküle HOPX und TWIST1 und die Mikroribonukleinsäure miR-148a. An ihnen könnte eine effektive neue Therapie ansetzen.

Mit diesem Ziel testen wir derzeit eine neue Wirkstoffklasse. Es handelt sich um sogenannte synthethische Oligonukleotide, winzige Partikel, die problemlos die Membran der Zelle passieren, um in deren Inneres zu gelangen. Dort sollen sie, so der Plan, die molekularen Genschalter blockieren und somit die Funktion und das Überleben der Gedächtnis-T-Helfer-Lymphozyten ausschließen. Bewährt sich der Ansatz, könnte er zu einer Therapie führen, die rheumatische  Entzündungen dauerhaft verhindert.

Ausgewählte Publikationen

1. Zimmermann J, Hübschmann T, Schattenberg F, Schumann J, Durek P, Riedel R, Friedrich M, Glauben R, Siegmund B, Radbruch A, Müller S, Chang HD. High-resolution microbiota flow cytometry reveals dynamic colitis-associated changes in fecal bacterial composition. Eur J Immunol. 2016 May;46(5):1300-3. doi: 10.1002/eji.201646297. PubMed PMID: 26909672.

2. Zimmermann J, Kühl AA, Weber M, Grün JR, Löffler J, Haftmann C, Riedel R, Maschmeyer P, Lehmann K, Westendorf K, Mashreghi MF, Löhning M, Mack M, Radbruch A, Chang HD. T-bet expression by Th cells promotes type 1 inflammation but is dispensable for colitis. Mucosal Immunol. 2016 Feb 17. doi: 10.1038/mi.2016.5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26883725

3. Alp ÖS, Radbruch A. The lifestyle of memory CD8(+) T cells. Nat Rev Immunol. 2016 Apr;16(4):271. doi: 10.1038/nri.2016.32. PubMed PMID: 26996198.

4. Sercan Alp Ö, Durlanik S, Schulz D, McGrath M, Grün JR, Bardua M, Ikuta K, Sgouroudis E, Riedel R, Zehentmeier S, Hauser AE, Tsuneto M, Melchers F, Tokoyoda K, Chang HD, Thiel A, Radbruch A. Memory CD8(+) T cells colocalize with IL-7(+) stromal cells in bone marrow and rest in terms of proliferation and transcription. Eur J Immunol. 2015 Apr;45(4):975-87. doi: 10.1002/eji.201445295. Epub 2015 Feb 27. PubMed PMID: 25639669; PubMed Central PMCID: PMC4415462

5. Haftmann C, Stittrich AB, Zimmermann J, Fang Z, Hradilkova K, Bardua M, Westendorf K, Heinz GA, Riedel R, Siede J, Lehmann K, Weinberger EE, Zimmel D, Lauer U, Häupl T, Sieper J, Backhaus M, Neumann C, Hoffmann U, Porstner M,  Chen W, Grün JR, Baumgrass R, Matz M, Löhning M, Scheffold A, Wittmann J, Chang HD, Rajewsky N, Jäck HM, Radbruch A, Mashreghi MF. miR-148a is upregulated by Twist1 and Tbet and promotes Th1-cell survival by regulating the  proapoptotic gene Bim. Eur J Immunol. 2015 Apr;45(4):1192-205. doi: 10.1002/eji.201444633. PubMed PMID: 25486906; PubMed Central PMCID: PMC4406154.

Mitarbeiter

 

Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Hyun-Dong Chang
Dr. rer. nat. Jun Dong
Mairi McGrath PhD
Dr. rer. nat. Özen Sercan
Dr. rer. nat. Claudia Giesecke
Dr. rer nat. Pawel Durek
Elodie Mohr PhD

Doktoranden
Daniel Schulz
Richard Addo
René Riedel
Francesco Siracusa
Kerstin Westendorf
Melanie Weber
Jakob Zimmermann
Carla Cendon
Haider Abid
Stefanie Schmidt
Weiji Du
Alexander Beller
Kristyna Hradilkova
Sandra Naundorf

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Cora Claeden
Katharina Werner
Darya Malko
Cassandra Steinkraus
MarlenSchulze
Sarah Schiele
Jessica Dysarz
Melanie Klingauf
Alexander Schmidt
Josefine Spalding

Technische Assistentin
Katrin Lehmann

student. Hilfskraft
Sarah Schimmelpfennig
Darya Malko

Kooperationspartner

Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach
Dr. Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels, Dr. Anne Richter

Charité – Universitätsmedizin Berlin
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Dr. Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Dr. Anja Kühl, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Thomas Dörner, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Georg Duda, Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration
Dr. Thomas Häupl, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Silvia Pade, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Alexander Scheffold, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Britta Siegmund, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Jochen Sieper, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Klemens Budde, Dr. Mareen Matz, Nephrologie

Weitere
Prof. Dr. Fritz Melchers, Max Planck Institut für Infektionsbiologie, Berlin
Dr. Wei Chen, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin
Prof. Dr. Steffen Gay, Zentrum für Experimentelle Rheumatologie, Universitätspital Zürich
Prof. Dr. Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen
Prof. Dr. Thomas Kamradt, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum, Friedrich-Schiller-Universität, Jena
Prof. Dr. Susann Müller, Helmholtz Institut für Umweltforschung, Leipzig
Prof. Dr. Toshinori Nakayama, Department of Immunology, Chiba University, Chiba, Japan
Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin
Prof. Dr. Andreas Thiel, Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies BCRT, Berlin
Prof. Dr. Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
Prof. Dr. Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg

Prof. Dr. rer. nat. Andreas Radbruch

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Zellbiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-601
Fax +49 (0)30 28460-603
radbruch@drfz.de

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Immunologisches Gedächtnis
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