Zelluläre Immunologie

Mit T-Zellen zu einer gezielten Therapie

Scheffold

Einleitung

Bei Autoimmunerkrankungen spielen T-Zellen eine entscheidende Rolle. Neben schädlichen haben sie im Krankheitsprozess auch schützende Eigenschaften, die sich für eine gezielte Therapie eignen.

Die Ursache von Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), entzündlichen Darmerkrankungen und Allergien sind fehlgeleitete Immunreaktionen. Sie wenden sich gegen Autoantigene, das sind Antigene des eigenen Körpers, aber auch gegen harmlose Fremdantigene wie zum Beispiel Allergene und nützliche Bakterien, die den menschlichen Körper besiedeln. Gesteuert werden solche Reaktionen durch T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt.  Jede einzelne T-Zelle erkennt nur ein bestimmtes Antigen und mobilisiert daraufhin das Immunsystem. Antigenspezifische T-Zellen bleiben nach der ersten Aktivierung noch lange im Körper und sind  wahrscheinlich die Ursache chronischer Entzündungen.

Welche T-Zellen jedoch genau bei welcher Krankheit aktiv werden, ist in den meisten Fällen unbekannt. Für die Therapie bedeutet das: Weil detaillierte Kenntnisse fehlen, wirkt man auf das gesamte Immunsystem ein – oftmals überwiegen die  z.T. erheblichen Nebenwirkungen den positiven Effekt.

Unsere Arbeitsgruppe sucht nach gezielteren Vorgehensweisen. Dazu wollen wir antigenspezifische Zellen von Patienten identifizieren, um krankhaften Veränderungen treffsicher entgegenzuwirken. Sehr nützlich ist dabei eine von uns  entwickelte, besonders sensitive Nachweismethode. Sie erlaubt es, antigenspezifische T-Zellen direkt im Blut oder im Gewebe zu charakterisieren.

Auf diese Weise konnten wir Pilzinfektionen, die meist schwer zu diagnostizieren sind, erstmals im Körper aufspüren. Für immungeschwächte Patienten sind solche Infektionen lebensbedrohlich, weil sie oft erst spät bemerkt werden.

Eine andere Untersuchung an Patienten mit Autoimmunerkrankungen führte zu einem überraschenden Ergebnis: Obwohl angenommen wird, dass autoantigenspezifische T-Zellen schädliche Immunreaktionen auslösten, wiesen die Zellen keine krankhaften Veränderungen auf. Der Befund könnte wichtige Konsequenzen für Immuntherapien haben, die derzeit in klinischen Tests geprüft werden.

Mit Blick auf künftige gezielte Therapien bedient sich unsere Arbeitsgruppe des gesamten Potentials von TZellen. Denn neben krankmachenden Eigenschaften besitzen sie auch die Fähigkeit, Entzündungen entgegenzuwirken und Immunpathologien zu verhindern. Dies gilt insbesondere für die regulatorischen T-Zellen, Treg genannt, aber auch für die entzündungsfördernden T-Zellen, die gleichzeitig über Mechanismen zur Kontrolle der Entzündung verfügen.

Es wird vermutet, dass Immunpathologien durch ein Ungleichgewicht zwischen antigenspezifischen pround anti-entzündlichen T-Zellen verursacht werden. Wenn es uns gelingt, so die Idee, das natürliche Gleichgewicht wieder herzustellen, lässt sich die Krankheitsursache womöglich dauerhaft und spezifisch ausschalten.

Auf diesem Weg ist es uns erstmals gelungen, Antigene zu identifizieren, die im Menschen spezifische Treg-Antworten auslösen und dadurch Toleranz erzeugen. Hier könnte sich ein Ansatz bieten, um Treg gezielt für therapeutische Zwecke  einzusetzen – etwa gegen Autoantigene.

Zu wertvollen Erkenntnissen führte auch die Untersuchung der Selbstkontrolle entzündungsfördernder TZellen. Sie regulieren ihre Aktivität durch die Produktion der anti-entzündlichen und gewebsschützenden Botenstoffe Interleukin(IL)-10 und IL-22. Auf ihnen konnten wir den Oberflächenrezeptor „Notch“ identifizieren. Er könnte als molekularer Ansatzpunkt für eine Therapie dienen. Derzeit suchen wir nach weiteren Ansatzpunkten.

Ausgewählte Publikationen

1. Bacher P, Steinbach A, Kniemeyer O, Hamprecht A, Assenmacher M, Vehreschild MJGT, Vehreschild JJ, Brakhage AA, Cornely OA, Scheffold A. Fungus-specific CD4+ T cells for rapid identification of invasive pulmonary mold infection. Am J Respir Crit Care Med. 2015 191(3):348-52.

2. Neumann K, Rudolph C, Neumann C, Janke M, Amsen D, Scheffold A. Liver sinusoidal endothelial cells induce immunosuppressive IL-10-producing Th1 cells via the Notch pathway Eur J Immunol. 2015 45(7):2008-16

3. Bacher P, Kniemeyer O, Teutschbein J, Thön M, Vödisch M, Wartenberg D, Scharf DH, Koester-Eiserfunke N, Schütte M, Dübel S, Assenmacher M, Brakhage AA*, and Scheffold A*. Identification of immunogenic antigens from Aspergillus fumigatus by direct multi-parameter characterization of specific conventional and regulatory CD4+ T cells J Immunol. 2014 193(7):3332-43.

4. Neumann C, Heinrich F, Neumann K, Junghans V, Mashreghi MF, Ahlers J, Janke M, Mockel-Tenbrinck N, Kühl A, Heimesaat M, Esser C, Im SH, Radbruch A, Rutz S and Scheffold A. Role of Blimp-1 in programing Th effector cells into IL-10 producers. J Exp Med. 2014 211(9):1807-19.

5. Bacher P, Kniemeyer O, Schönbrunn A, Sawitzki B, Assenmacher M, Rietschel E, Steinbach A, Cornely OA, Brakhage AA, Thiel A, Scheffold A. Antigen-specific expansion of human regulatory T cells as a major tolerance mechanism against  ucosal fungi. Mucosal Immunol. 2014 7(4):916-28.

Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. Alexander Scheffold

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Petra Bacher
Dr. rer. nat. Frederick Heinrich
Dr. rer. nat. Marko Janke
Dr. rer. nat. Christian Neumann

Doktoranden
Jonas Ahlers M.Sc.
Dipl. human. biol. Stefanie Gamradt
Anna Nowak M.Sc.

TA
Thordis Hohnstein

Weitere
Dr. rer. nat. Tim Meyer (Gastwissenschaftler)
Dr. med. Laura Hatzler (Gastwissenschaftlerin)

Kooperationspartner

Prof. Hinrich Abken, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Köln, Deutschland

Dr. Mario Assenmacher, Dr. Michael Apel, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Deutschland

Prof. Stephan Bereswil, Dr. Markus Heimesaat, Institut für Mikrobiologie und Hygiene – Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Prof. Axel Brakhage, Dr. Olaf Kniemeyer, Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie (HKI), Jena, Germany

Prof. Oliver Cornely, Angela Steinbach, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Köln, Deutschland

Dr. Uta Düesberg, Mukoviszidose Institut gGmbH, Bonn, Deutschland

Prof. Hermann Einsele, Dr. Michael Hudecek, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Zentrum Innere Medizin, Uniklinik Würzburg, Würzburg, Deutschland

Prof. Charlotte Esser, Leibniz-Institut für umwelt-medizinische Forschung, Düsseldorf, Deutschland

Dr. Eugen Feist, Med. Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Dr. Simon Fillatreau, Université de Paris 5 - René Descartes, Hopital Necker Enfants Malades, Paris, Frankreich

PD Dr. Thomas Häupl, Med. Klinik m. S. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Prof. Susanne Hartmann, Freie Universität Berlin, Fachbereich Veterinärmedizin, Institut für Immunologie, Berlin, Deutschland

Dr. Anja Kühl, Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie CBF, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Dr. Berit Rosche, Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Dr. Sascha Rutz, Genentech, San Francisco, USA

Dr. Carsten Schwarz, Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Prof. Britta Siegmund, Dr. Jochen Maul, Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie CBF, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Prof. Wolfgang Uckert, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin, Deutschland

Prof. Margitta Worm, Dr. Guido Heine, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Prof. Dr. rer. nat. Alexander Scheffold

Rheuma-Forschungslabor (RFL)
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

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