AG Dörner

Die Erinnerung der Zellen lenken

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B-Zell Gedächtnis

Das Immungedächtnis schützt den Organismus, es kann ihm aber auch schaden, etwa bei Autoimmunkrankheiten. Dabei spielen B-Zellen und Plasmazellen eine zentrale Rolle. Sie produzieren Antikörper, aber auch Botenstoffe (sog. Zytokine), sorgen für die Mobilisierung anderer Immunzellen und übernehmen regulatorische Funktionen. Ein besseres Verständnis ihrer Funktionen und deren gezielte Beeinflussung verheißen hochwirksame neue Therapien.

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die Besonderheiten von B-Zellen und Plasmazellen und deren Funktionen im Immungedächtnis bei Gesunden und bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten. Derzeit untersuchen wir über mehrere Monate hinweg die Reaktion des Immunsystems auf Impfstoffe, wobei uns vor allem die B-Zell-Reaktion und die Reaktion von Gedächtnis-Plasmazellen interessiert. Bei gesunden Studienteilnehmern reichern sich unseren Ergebnissen zufolge vermehrt reife CD19-negative Plasmazellen im Knochenmark an, in Blut, Milz und Rachenmandeln fanden wir hingegen mehr unreife, CD19-positive Plasmazellen. Bei Autoimmunpatienten lassen sich reife Plasmazellen sehr häufig in entzündeten Geweben nachweisen, darunter viele Autoantikörper-produzierende, also schädliche Plasmazellen.

Darüber hinaus vergleichen wir die B-Zell-Impfreaktionen von gesunden Probanden und Autoimmunpatienten auch auf molekularer Ebene. Dabei liegt unser Fokus sowohl auf B-Zell-Rezeptor-abhängigen, als auch auf B-Zell-Rezeptor-unabhängigen Funktionen wie der Produktion von Botenstoffen und Co-Stimulation. Unser Ziel sind Ansatzpunkte für neue Therapien, die selektiv die krankmachenden B- und Plasmazellen treffen.

Erste Ergebnisse unserer Gruppe rechtfertigen bereits jetzt ein Umdenken in der Behandlung von Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE). So konnten wir eine Gruppe von SLE-Patienten identifizieren, bei denen ein wichtiger zellulärer Signalweg über die zellulären Moleküle Syk und BTK – er führt zur Aktivierung von B-Zellen –, nur vermindert aktivierbar ist. Dies könnte erklären, warum die bei Autoimmunerkrankungen häufig eingesetzten, allgemein immunsuppressiven Medikamente diesen Patienten oft nur teilweise helfen oder sogar zu einer Schwächung der Immunabwehr führen. Solche Patienten benötigen somit offenbar gezieltere Therapien.

In weiteren klinischen Studien suchen wir nach spezifischen Biomarkern und überprüfen ihre Tauglichkeit. Damit wollen wir künftig diejenigen Patienten frühzeitig identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Therapie profitieren, und sie anderen ersparen, die voraussichtlich nicht darauf ansprechen. Außerdem suchen wir nach Wegen, die Aktivierung von B-Zellen gezielt zu beeinflussen – im Laborversuch, aber auch in frühen klinischen Studien an Patienten. Wir setzen dafür unterschiedliche speziell hergestellte Antikörper und Moleküle ein.

Gruppenleiter
    Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Leiter Klinische Hämostaseologie
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 525 241
thomas.doerner@charite.de
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Stichworte
Antigen-spezifische Memory B-Zellen
Humane Plasmazellen
SLE
Immunthrombopenie
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Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Wissenschaftler
Andreia C. Lino, PhD
Dr. Eva V. Schrezenmeier
Dr. Ana-Luisa Stefanski
Dr. Marie Lettau
Dr. Thomas Rose

Doktoranden
Annika Wiedemann, Dipl.-Ing.
Sarah Y. Weißenberg, M. Sc.
Franziska Szelinski, M. Sc.
Hector Rincon, M. Sc.
Dr. Mariele Gatto

Technische Assistenz
Karin Reiter

MD -Studenten
Arman Aue
Nadja Nomovi
Anna Lisney
Finn Moritz Wilkens

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Prof. Dr. Jörn Walter, Saarland University, Department of Genetics and Epigenetics, Saarbrücken, Germany

Prof. Dr. Lars Rönnblom, Uppsala University, Department of Medical Sciences, Rheumatology and Science for Life Laboratory, Uppsala, Sweden

Prof. Dr. Peter Lipsky, RILITE Research Institute, Charlottesville, VA, USA

Prof. Simon Fillatreau, PhD, Institute Necker – Inserm, Paris, France

Prof. Dr. Hans-Peter Brezinschek, Medical Faculty, University Graz, Austria

Prof. Klaus Rajewsky, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany

Dr. Van Trung Chu, Max-Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin, Germany

Prof. Changchun Xiao, Xiamen University, Xiamen, China

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Lisney AR, Szelinski F, Reiter K, Burmester GR, Rose T, Dörner T. (2017). High maternal expression of SIGLEC1 on monocytes as a surrogate marker of a type I interferon signature is a risk factor for the development of autoimmune congenital heart block. Ann Rheum Dis 76(8): 1476-1480.

Schrezenmeier E, Jayne D, Dörner T. (2018) Targeting B Cells and Plasma Cells in Glomerular Diseases: Translational Perspectives. J Am Soc Nephrol. Mar;29(3):741-758. doi: 10.1681/ASN.2017040367.

Giesecke C, Meyer T, Durek P, Maul J, Preiß J, Jacobs JFM, Thiel A, Radbruch A, Ullrich R, Dörner T. (2018). “Simultaneous Presence of Non- and Highly Mutated Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH)-Specific Plasmablasts Early after Primary KLH Immunization Suggests Cross-Reactive Memory B Cell Activation.” J Immunol 200(12): 3981-3992.

Lino AC, Dang VD, Lampropoulou V, Welle A, Joedicke J, Pohar J, Simon Q, Thalmensi J, Baures A, Flühler V, Sakwa I, Stervbo U, Ries S, Jouneau L, Boudinot P, Tsubata T, Adachi T, Hutloff A, Dörner T, Zimber-Strobl U, de Vos AF, Dahlke K, Loh G, Korniotis S, Goosmann C, Weil JC, Reynaud CA, Kaufmann SHE, Walter J, Fillatreau S (2018) LAG-3 Inhibitory Receptor Expression Identifies Immunosuppressive Natural Regulatory Plasma Cells. Immunity. Jul 17;49(1):120-133.e9.

Schrezenmeier E, Weißenberg SY, Stefanski A-L, Szelinski F, Wiedemann A, Lino AC, Dörner T (2019) Postactivated B cells in systemic lupus erythematosus: update on translational aspects and therapeutic considerations. Curr Opin Rheumatol. Mar;31(2):175-184.

Gatto M, Wiedemann A, Nomovi N, Reiter K, Schrezenmeier E, Rose T, Lino AC, Valentino S, Ghirardello A, Dörner T, Doria A. (2019) Circulating Pentraxin3-specific B cells are Decreased in Lupus Nephritis. Front Immunol. Jan 25;10:29.

Stefanski A-L, Wiedemann A, Reiter K, Lino AC, Dörner T. (2019) Enhanced PD-1 and diminished PD-L1 expression mark post-activated lupus B cells. Arthritis Rheumatol.

Wiedemann A, Lino AC, Dörner T. (2019) B cell subset distribution in human bone marrow is stable and similar in left and right femur. PLoS One. Feb 22;14(2):e0212525.

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