AG Dörner

Die Erinnerung der Zellen lenken

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B-Zell Gedächtnis

Das Immungedächtnis schützt den Organismus, es kann ihm aber auch schaden, etwa bei Autoimmunkrankheiten. Dabei spielen B-Zellen und Plasmazellen eine zentrale Rolle. Sie produzieren Antikörper, aber auch Botenstoffe (sog. Zytokine), sorgen für die Mobilisierung anderer Immunzellen und übernehmen regulatorische Funktionen. Ein besseres Verständnis ihrer Funktionen und deren gezielte Beeinflussung verheißen hochwirksame neue Therapien.

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die Besonderheiten von B-Zellen und Plasmazellen und deren Funktionen im Immungedächtnis bei Gesunden und bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten. Derzeit untersuchen wir über mehrere Monate hinweg die Reaktion des Immunsystems auf Impfstoffe, wobei uns vor allem die B-Zell-Reaktion und die Reaktion von Gedächtnis-Plasmazellen interessiert. Bei gesunden Studienteilnehmern reichern sich unseren Ergebnissen zufolge vermehrt reife CD19-negative Plasmazellen im Knochenmark an, in Blut, Milz und Rachenmandeln fanden wir hingegen mehr unreife, CD19-positive Plasmazellen. Bei Autoimmunpatienten lassen sich reife Plasmazellen sehr häufig in entzündeten Geweben nachweisen, darunter viele Autoantikörper-produzierende, also schädliche Plasmazellen.

Darüber hinaus vergleichen wir die B-Zell-Impfreaktionen von gesunden Probanden und Autoimmunpatienten auch auf molekularer Ebene. Dabei liegt unser Fokus sowohl auf B-Zell-Rezeptor-abhängigen, als auch auf B-Zell-Rezeptor-unabhängigen Funktionen wie der Produktion von Botenstoffen und Co-Stimulation. Unser Ziel sind Ansatzpunkte für neue Therapien, die selektiv die krankmachenden B- und Plasmazellen treffen.

Erste Ergebnisse unserer Gruppe rechtfertigen bereits jetzt ein Umdenken in der Behandlung von Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE). So konnten wir eine Gruppe von SLE-Patienten identifizieren, bei denen ein wichtiger zellulärer Signalweg über die zellulären Moleküle Syk und BTK – er führt zur Aktivierung von B-Zellen –, nur vermindert aktivierbar ist. Dies könnte erklären, warum die bei Autoimmunerkrankungen häufig eingesetzten, allgemein immunsuppressiven Medikamente diesen Patienten oft nur teilweise helfen oder sogar zu einer Schwächung der Immunabwehr führen. Solche Patienten benötigen somit offenbar gezieltere Therapien.

In weiteren klinischen Studien suchen wir nach spezifischen Biomarkern und überprüfen ihre Tauglichkeit. Damit wollen wir künftig diejenigen Patienten frühzeitig identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Therapie profitieren, und sie anderen ersparen, die voraussichtlich nicht darauf ansprechen. Außerdem suchen wir nach Wegen, die Aktivierung von B-Zellen gezielt zu beeinflussen – im Laborversuch, aber auch in frühen klinischen Studien an Patienten. Wir setzen dafür unterschiedliche speziell hergestellte Antikörper und Moleküle ein.

Gruppenleiter
    Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Leiter Klinische Hämostaseologie
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 450 525 241
thomas.doerner@charite.de
Charité Homepage

Stichworte
Antigen-spezifische Memory B-Zellen
Humane Plasmazellen
SLE
Immunthrombopenie
BCR Signalwege

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Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Thomas Dörner

Wissenschaftler
Dr. med. Thomas Rose
Dr. med. Luisa Stefanski
Dr. med. Eva Schrezenmeier
Dr. med. Mariele Gatto
Andreia Lino, PhD

Doktoranden
Dipl. Ing. Annika Wiedemann
M.Sc. Sarah Weißenberg
M.Sc. Franziska Szelinski

Technische Assistenz
Karin Reiter

MD -Studenten
Julia Sieber
Maximilian Koenig
Marie Lettau
Finn Moritz Wilkens
Anna Lisney
Nadja Nomovi
Arman Aue
Andreia Lino

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    Prof. Dr. med. Thomas Dörner

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M. Brisslert, PhD, Sahlgrenska Academy at Gothenburg university Hospital, Gothenburg, Sweden

Prof. S. Fillatreau, PhD, Inserm, Paris, France

Dr. A. A Kühl and Spieckermann S, Charité – Universitätsmedizin, Research Center ImmunoScience (RCIS) and Department of Gastroenterology, Infectiology and Rheumatology, Berlin, Germany

Prof. C. Perka, Department of Orthopedics, Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany

Prof. Dr. M. Wahren-Herlenius, Karolinska University and Institute, Stockholm, Sweden

Prof. Dr. Hans-Peter Brezinschek, Medical Faculty, Univ. Graz, Austria

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    Prof. Dr. med. Thomas Dörner

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Fleischer SJ, Daridon C, Fleischer V, Lipsky PE, Dörner T. Enhanced Tyrosine Phosphatase Activity Underlies Dysregulated B Cell Receptor Signaling and Promotes Survival of Human Lupus B Cells. Arthritis Rheumatol. 2016 68(5):1210-21.

Fleischer V, Sieber J, Fleischer SJ, Shock A, Heine G, Daridon C, Dörner T. Epratuzumab inhibits the production of the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-alpha, but not the regulatory cytokine IL-10, by B cells from healthy donors and SLE patients. Arthritis Res Ther. 2015 17:185.

Mei HE, Wirries I, Frölich D, Brisslert M, Giesecke C, Grün JR, Alexander T, Schmidt S, Luda K, Kühl AA, Engelmann R, Dürr M, Scheel T, Bokarewa M, Perka C, Radbruch A, Dörner T. A unique population of IgG-expressing plasma cells lacking CD19 is enriched in human bone marrow. Blood. 2015 125(11):1739-48.

Fleischer V, Sieber J, Fleischer SJ, Shock A, Heine G, Daridon C, Dörner T. Epratuzumab inhibits the production of the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α, but not the regulatory cytokine IL-10, by B cells from healthy donors and SLE patients. Arthritis Res Ther. 2015 Jul 17;17:185.

Sieber J, Daridon C, Fleischer SJ, Fleischer V, Hiepe F, Alexander T, Heine G, Burmester GR, Fillatreau S, Dörner T. Active systemic lupus erythematosus is associated with a reduced cytokine production by B cells in response to TLR9 stimulation. Arthritis Res Ther. 2015 Nov 11;16(6):477.

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    Prof. Dr. med. Thomas Dörner

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