AG Niesner

Tiefe Einblicke in den lebenden Organismus

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Biophysikalische Analytik

Mit neuen Verfahren der optischen Mikroskopie lässt sich das Zusammenspiel einzelner Zellen und Moleküle im Körper beobachten. Dadurch erhalten wir wertvolle Erkenntnisse über die Ursachen chronisch-entzündlicher Erkrankungen.

Hochauflösende Bildgebungsverfahren erlauben heute tiefe Einblicke in den lebenden Organismus. Damit kann man den Zellen sozusagen bei der Arbeit zuschauen und beobachten, was bei Fehlfunktionen passiert. Unsere Arbeitsgruppe entwickelt Techniken der optischen Mikroskopie, um chronisch-entzündliche Prozesse und ihre Ursachen besser zu verstehen. Im Mittelpunkt steht dabei die intravitale Multi-Photonen-Mikroskopie.

Die Multiple-Sklerose, eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, beginnt bei den meisten Patienten zunächst schubartig und nimmt dann einen stetig fortschreitenden Verlauf. Zur Entstehung der Krankheit trägt oxidativer Stress, also die übermäßige Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen, nach vorherrschender Überzeugung wesentlich bei. Mithilfe der Multi-Photonen-
Mikroskopie konnten wir anhand der Fluoreszenz der zelleigenen Moleküle NADH und NADPH (zusammenfassend als NAD(P)H bezeichnet) den Energiehaushalt lebender Zellen beobachten. Dabei konnten wir die Aktivität NAD(P)H-abhängiger Enzyme, die zum oxidativen Stress führen, visualisieren – und zwar sowohl in Zellen von MS-Patienten als auch an Versuchstieren.

Wie sich herausstellte, sind dieNAD(P)H-abhängigen Enzyme, sogenannte NADPH-Oxidasen, an der Bildung eines Gedächtnisses für oxidativen Stress beteiligt. Dies führt zu einer anhaltenden Schädigung der Nervenzellen und somit zur dauerhaften Beeinträchtigung von MS-Patienten.

In der frühen, akuten Phase der Krankheit tragen, wie wir zeigen konnten, in das Gehirn einwandernde periphere Makrophagen und Monozyten, aber auch gehirneigene Mikroglia und Astrozyten maßgeblich zur Erzeugung der freien Sauerstoffradikalen mithilfe von NADPH-Oxidasen bei. In der späteren progressiven Phase der Erkrankung bleiben die NADPH-Oxidasen weiterhin aktiv und führen zu oxidativem Stress, selbst wenn im Gehirn keine Zellen des Immunsystems mehr zu finden sind. In dieser Phase geht der oxidative Stress von den gehirneigenen Astrozyten und Mikroglia aus. Wir konnten zusätzlich zeigen, dass eine antioxidative Zusatztherapie MS-Patienten in der schubartigen Phase helfen kann.

Wodurch das von uns beschriebene Gedächtnis des oxidativen Stresses in MS entsteht, ist noch unklar. Neuste Forschungsergebnisse deuten auf langlebige Plasmazellen als mögliche Verursacher hin. Diese Zellen befinden sich typischerweise in Nischen des Knochenmarks.

Um die Hinweise zu überprüfen, haben wir eine mikroendoskopische Methode entwickelt, die es uns erlaubt, im Mausmodell das Netzwerk der Blutgefäße sowie Plasmazellen und Stützzellen des Knochenmarks über mehrere Monate zu beobachten. Wir gehen davon aus, dass wir mit unseren Methoden den Beitrag langlebiger Plasmazellen zur Entstehung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie MS genauer erfassen können.

Gruppenleiter
    Dr. rer. nat. Raluca Niesner

Dr. rer. nat. Raluca Niesner

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Biophysikalische Analytik
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-683
Fax +49 (0)30 28460-604
niesner@drfz.de


Stichworte
Chronische Entzündung des Gehirns
Mikroskopie in lebenden Organismen (Intravitalmikroskopie)
Longitudinale Mikroendoskopie des Knochenmarks
Quantitative Bildgebung des Energiehaushaltes in lebenden Organismen

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Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Raluca Niesner

Wissenschaftler
Dr. Asylkhan Rakhymzhan

Doktoranden
Ruth Leben
Markus Köhler

Bachelor/Diplom/Master
Alexander Fiedler
Keven Mauersberger

Technische Assistenz
Peggy Mex

MD -Studenten
Ronja Mothes (Ärztin)

Studenten
Lucie Reuter

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Prof. Dr., Ralf Adams, MPI für molekulare Biomedizin/ Gewebebiologie und Morphogenese/ Münster, Deutschland

Volker Andresen, LaVision Biotec/ Bielefeld, Deutschland

Dr., Gabriele Bixel, MPI für molekulare Biomedizin/ Gewebebiologie und Morphogenese/ Münster, Deutschland

Prof. Dr., Georg Duda, Charité – Universitätsmedizin/ Julius-Wolf-Institut/ Berlin, Deutschland

Prof. Dr., Rainer Heintzmann, Universität Jena und Institut für Photonische Technologien (Leibniz)/ Jena, Deutschland

PD Dr., Gereon Hüttmann, Medizinisches Laserzentrum Lübeck/ Lübeck, Deutschland

Romano Matthys, RISystem/ Davos, Schweiz

PD Dr., Dirk Mielenz, Universität Nürnberg-Erlangen/ Institut für Immunologie/ Erlangen, Deutschland

Dr. Jakub Nedbal, Photon Force/ London, UK

Dr., Helena Radbruch, Charité – Universitätsmedizin/ Neuropathologie/ Berlin, Deutschland

Prof. Dr., Tim Schulz, DIFE (Leibniz)/ Potsdam Rehbrücke, Deutschland

Dr., Anje Sporbert, MDC, Berlin/ ACM/ Berlin, Deutschland

Prof. Dr., David Vöhringer, Universität Nürnberg-Erlangen/ Erlangen, Deutschland

Prof. Dr., Reinhard Voll, Universitätsklinikum Freiburg/Zentrum für chronische Immunodefizienz/ Freiburg, Deutschland

Prof. Dr., Carolina Wählby, Universität Uppsala/ Uppsala, Schweden

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  • DFG: Central project C01 in TR SFB TRR130
  • DFG: NI1167/4-1 und 4-2; TP7 in FOR2165/1 und /2
  • BMWE: ZIM Projekt RETI-IM
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    Dr. rer. nat. Raluca Niesner

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  1. Longitudinal intravital imaging of the femoral bone marrow reveals plasticity within marrow vasculature.“ Reismann D, Stefanowski J, Günther R, Rakhymzhan A, Matthys R, Nützi R, Zehentmeier S, Schmidt-Bleek K, Petkau G, Chang HD, Naundorf S, Winter Y, Melchers F, Duda G, Hauser AE*, Niesner RA*.Nat Commun. 2017 Dec 18;8(1):2153.
  2. The chronically inflamed central nervous system provides niches for long-lived plasma cells.“ Pollok K, Mothes R, Ulbricht C, Liebheit A, Gerken JD, Uhlmann S, Paul F, Niesner R, Radbruch H, Hauser AE. Acta Neuropathol Commun. 2017 Nov 25;5(1):88.
  3. Quantitative Imaging of Ca2+ by 3D-FLIM in Live Tissues.“ Rakymzhan A, Radbruch H, Niesner RA. Adv Exp Med Biol. 2017;1035:135-141.
  4. Cell shape characterization and classification with discrete Fourier transforms and self-organizing maps.“ Kriegel FL, Köhler R, Bayat-Sarmadi J, Bayerl S, Hauser AE, Niesner R, Luch A, Cseresnyes Z. Cytometry A. 2017 Oct 27.
  5. Analyzing Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase Activation in Aging and Vascular Amyloid Pathology.“ Radbruch H, Mothes R, Bremer D, Seifert S, Köhler R, Pohlan J, Ostendorf L, Günther R, Leben R, Stenzel W, Niesner RA*, Hauser AE*. Front Immunol. 2017 Jul 31;8:844.
  6. Synergistic Strategy for Multicolor Two-photon Microscopy: Application to the Analysis of Germinal Center Reactions In Vivo.“ Rakhymzhan A, Leben R, Zimmermann H, Günther R, Mex P, Reismann D, Ulbricht C, Acs A, Brandt AU, Lindquist RL, Winkler TH, Hauser AE, Niesner RA. Sci Rep. 2017 Aug 2;7(1):7101.
  7. Method to Detect the Cellular Source of Over-Activated NADPH Oxidases Using NAD(P)H Fluorescence Lifetime Imaging.“ Bremer D, Leben R, Mothes R, Radbruch H, Niesner R. Curr Protoc Cytom. 2017 Apr 3;80:9.52.1-9.52.14.
  8. Longitudinal Intravital Imaging of the Retina Reveals Long-term Dynamics of Immune Infiltration and Its Effects on the Glial Network in Experimental Autoimmune Uveoretinitis, without Evident Signs of Neuronal Dysfunction in the Ganglion Cell Layer.“ Bremer D, Pache F, Günther R, Hornow J, Andresen V, Leben R, Mothes R, Zimmermann H, Brandt AU, Paul F, Hauser AE, Radbruch H, Niesner R. Front Immunol. 2016 Dec 23;7:642
  9. Disturbed canonical nuclear factor of κ light chain signaling in B cells of patients with common variable immunodeficiency.“ Keller B, Cseresnyes Z, Stumpf I, Wehr C, Fliegauf M, Bulashevska A, Usadel S, Grimbacher B, Rizzi M, Eibel H, Niesner R, Warnatz K. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):220-231.e8.
  10. Time lapse in vivo microscopy reveals distinct dynamics of microglia-tumor environment interactions-a new role for the tumor perivascular space as highway for trafficking microglia.“ Bayerl SH, Niesner R, Cseresnyes Z, Radbruch H, Pohlan J, Brandenburg S, Czabanka MA, Vajkoczy P. Glia. 2016 Jul;64(7):1210-26.
  11. Ongoing Oxidative Stress Causes Subclinical Neuronal Dysfunction in the Recovery Phase of EAE.“ Radbruch H, Bremer D, Guenther R, Cseresnyes Z, Lindquist R, Hauser AE, Niesner R. Front Immunol. 2016 Mar 14;7:92.
  12. Tracking CNS and systemic sources of oxidative stress during the course of chronic neuroinflammation.“ Mossakowski AA, Pohlan J, Bremer D, Lindquist R, Millward JM, Bock M, Pollok K, Mothes R, Viohl L, Radbruch M, Gerhard J, Bellmann-Strobl J, Behrens J, Infante-Duarte C, Mähler A, Boschmann M, Rinnenthal JL, Füchtemeier M, Herz J, Pache FC, Bardua M, Priller J, Hauser AE, Paul F, Niesner R*, Radbruch H*. Acta Neuropathol. 2015 Dec;130(6):799-814.
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