AG Kruglov

Interaktion von Immunsystem und Mikrobiota bei chronischen Entzündungen

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Das Zusammenspiel zwischen den Bakterien des Darms und den Zellen des Immunsystems ist entscheidend für die Gesundheit eines Menschen. Doch wie funktioniert diese Interaktion genau und welche Rolle spielt das Mikrobiom bei chronisch-entzündlichen Krankheiten?

Chronische Entzündungsprozesse werden durch äußere (extrinsische) und innere (intrinsische) Faktoren beeinflusst, die die Krankheit aufrechterhalten und zur Zerstörung des betroffenen Gewebes führen. Intrinsische Faktoren sind z.B. genetische Veranlagungen und das Auftreten von Immunantworten, die gegen körpereigene Strukturen gerichtet sind. Unter extrinsischen Faktoren werden u.a. Umwelteinflüsse wie Ernährung, Lebensführung und die Darmflora gezählt. Das Mikrobiom, also die Gesamtheit der Mikroorganismen, stellt ein essentielles Bindeglied zwischen dem Wirtsimmunsystem und der Umwelt dar. Chronische Entzündungen gehen mit dramatischen Veränderungen der Darmflora einher und es gibt andererseits deutliche Hinweise darauf, dass rheumatische Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und autoimmune Kolitis durch die Bakterien des Darms beeinflusst werden können.
Einer der Hauptmechanismen des Immunsystems, die Mikroorganismen der Darmflora zu kontrollieren, ist die Produktion von Immunoglubolin A (IgA) an mukosalen Oberflächen. Wir haben in vorangegangenen Arbeiten bereits gezeigt, dass Lymphotoxine (LT), die von bestimmten Zellen des angeborenen Immunsystem (ILC3) produziert werden, die IgA-Produktion regulieren, und damit die Darmflorazusammensetzung und die Entwicklung von Autoimmunreaktionen. Wir entschlüsseln, wie das Immunsystem die Mikroorganismen des Darms kontrolliert, die Rolle verschiedener Bakterien bei der Entwicklung von Autoimmunität und entwickeln Konzepte und Werkzeuge zur selektiven Bestimmung und Erfassung solcher Bakterien.
Chronische Entzündungen, die durch Autoimmunreaktionen bedingt sind, führen zur Zerstörung des betroffenen Gewebes. Deshalb denken wir, dass die effektive Behandlung von chronischer rheumatoider Arthritis nicht nur die Entzündung vermindern, sondern auch die Funktionalität des Gewebes wieder herstellen sollte. Wir haben bereits gezeigt, dass TNF, einer der wichtigsten Auslöser für Entzündungsreaktionen, die Gewebsheilung während autoimmuner Kolitis blockiert, indem es eine erhöhte Bildung des Bindeproteins für den Botenstoff IL-22 in Epithelzellen bewirkt. Die Hemmung von TNF erhöht die Aktivität von IL-22. Als Folge kommt es zu einer vermehrten Zellteilung von Epithelzellen und zur Bildung antibakterieller Substanzen. Wir untersuchen die Mechanismen der Interaktion zwischen chronischen Entzündungen und der Wiederherstellung von Geweben, um neue Möglichkeiten der Regeneration von Geweben zu identifizieren, die für therapeutische Behandlungen bezüglich rheumatoider Arthritis verwendet werden können.

Gruppenleiter
    Dr. Andrey Kruglov

Dr. rer. nat. Andrey Kruglov

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Chronische Entzündung
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10117 Berlin

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Prof. Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA

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1: Yuzhakova DV, Shirmanova MV, Bocharov AA, Astrakhantseva IV, Vasilenko EA, Gorshkova EN, Drutskaya MS, Zagaynova EV, Nedospasov SA, Kruglov AA. Microbiota. Induces Expression of Tumor Necrosis Factor in Postnatal Mouse Skin. Biochemistry, (Mosc). 2016 Nov;81(11):1303-1308. PubMed PMID: 27914456.

2: Efimov GA, Kruglov AA, Khlopchatnikova ZV, Rozov FN, Mokhonov VV, Rose-John S, Scheller J, Gordon S, Stacey M, Drutskaya MS, Tillib SV, Nedospasov SA. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 15;113(11):3006-11. doi: 0.1073/ pnas.1520175113. PubMed PMID: 26936954; PubMed Central PMCID: PMC4801281.

3: Benezech C, Luu NT, Walker JA, Kruglov AA, Loo Y, Nakamura K, Zhang Y, Nayar, S, Jones LH, Flores-Langarica A, McIntosh A, Marshall J, Barone F, Besra G, Miles, K, Allen JE, Gray M, Kollias G, Cunningham AF, Withers DR, Toellner KM, Jones ND, Veldhoen M, Nedospasov SA, McKenzie AN, Caamaño JH. Inflammation-induced formation of fat-associated lymphoid clusters. Nat Immunol. 2015 Aug;16(8):819-28. doi: 10.1038/ni.3215. PubMed PMID: 26147686; PubMed Central PMCID: PMC4512620.

4: Winsauer C, Prepens S, Schlienz D, Nedospasov S, Kruglov AA. Novel mouse model to study T cell-dependent IgA induction in vivo. J Immunol Methods. 2015. Jun;421:54-60. doi: 10.1016/j.jim.2015.03.001. PubMed PMID: 25790905.

5: Van Praet JT, Donovan E, Vanassche I, Drennan MB, Windels F, Dendooven A, Allais L, Cuvelier CA, van de Loo F, Norris PS, Kruglov AA, Nedospasov SA, Rabot S, Tito R, Raes J, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N, Van de Wiele T, Eberl G, Ware CF, Elewaut D. Commensal microbiota influence systemic autoimmune responses. EMBO J. 2015 Feb 12;34(4):466-74. doi: 10.15252/ embj.201489966. PubMed. PMID: 25599993; PubMed Central PMCID: PMC4331001.

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