AG Mashreghi

Mit Oligonukleotiden gegen „kranke“ Zellen

Einleitung
Mitarbeiter
Kooperationspartner
Ausgewählte Publikationen

Therapeutische Genregulation

Mit Oligonukleotiden gegen „kranke“ Zellen
Bereits 1856 erkannte Rudolf Virchow, dass die Ursache der meisten Krankheiten „kranke“ Zellen sind (Cellularpathologie). Die experimentelle Forschung am DRFZ identifiziert die Zellen, die rheumatische Erkrankungen auslösen und antreiben. In dieser Arbeitsgruppe wird durch modernste Methoden (z.B. Einzelzell-Sequenzierung) bestimmt, welche Gene in jeder einzelnen dieser Zellen angeschaltet sind. Durch Vergleich von „krankmachenden“ mit „gesunden“ Zellen gewinnen wir einen Überblick darüber, welche Gene dieser Zellen an dem Krankheitsgeschehen möglicherweise beteiligt sind. Dies wird experimentell in Kollaboration mit anderen Arbeitsgruppen des DRFZ überprüft. Gene, die tatsächlich das Krankheitsgeschehen direkt oder indirekt beeinflussen, aber auch Gene, die die „krankmachenden“ Zellen am Leben erhalten, sind mögliche Ziele neuer Therapien.
Viele dieser Gene kodieren für Proteine, die im Zellinnern wirken und für moderne Biologika nicht zugänglich sind. Wir entwickeln deshalb kurze Nukleinsäuren (Oligonukleotide), welche die Ribonukleinsäuren (RNA) hemmen, mit denen die Information bestimmter Gene in Proteine übersetzt wird. Solche Oligonukleotide sind kleine inhibitorische RNAs (siRNAs) zur direkten Hemmung der Genexpression, und Antagomire, die regulatorische microRNAs hemmen, und damit die Genexpression indirekt beeinflussen. Koppelt man diese Oligonukleotide an Cholesterol, dringen sie leicht in alle Zellen ein, und sie beeinflussen die Genexpression nur in den Zellen, in denen das Gen angeschaltet ist. Sie sind also sehr selektiv. Für die therapeutische Beeinflussung von Chondrozyten bei Patienten mit Arthrose wären sie ein ideales Mittel. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Löhning bestimmen wir Zielgene, um die Knorpelproduktion degenerierter Chondrozyten wieder zu aktivieren, oder aus Vorläuferzellen aktive Chondrozyten machen zu können.
Therapeutische Oligonukleotide haben aber auch ein großes Potential für die Behandlung chronisch-entzündlicher rheumatischer Krankheiten. So konnten wir in einem Tiermodell zeigen, dass Antagomire gegen die microRNA miR-148a, gezielt die krankmachenden T-Helfer (Th)-Lymphozyten abtöten und die chronische Entzündung signifikant abschwächen. Gesunde Th Lymphozyten waren nicht betroffen, denn sie exprimieren miR-148a nicht. Wir haben damit den grundsätzlichen Beweis erbracht, dass therapeutische Oligonukleotide im Organismus selektiv und effizient wirken können, ohne signifikante unerwünschte Nebenwirkungen.

Gruppenleiter
    Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Therapeutische Genregulation
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-752
Fax +49 (0)30 28460-603
mashreghi@drfz.de

Stichworte
Regulatory RNA
Oligonucleotide therapy
Gene regulation
Next Generation Sequencing
Chronic diseases

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
Weiter zu Mitarbeiter

Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Mir-Farzin Mashreghi

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Gitta Anne Heinz
Dr. rer nat. Patrick Maschmeyer
Dr. rer. nat. Frederik Heinrich

Doktoranden
Markus Bardua
Cam Loan Tran

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Vanessa Treffner
Sarah Schimmelpfennig
Melanie Klingauf

Gruppenleiter
    Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Therapeutische Genregulation
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-752
Fax +49 (0)30 28460-603
mashreghi@drfz.de

Stichworte
Regulatory RNA
Oligonucleotide therapy
Gene regulation
Next Generation Sequencing
Chronic diseases

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
Weiter zu Kooperationspartner

Dr. Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Klemens Budde, Department of Nephrology, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen

Dr. Anja Kühl, Institut für Pathologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg

Dr. Mareen Matz, Department of Nephrology, Charité-Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin

Prof. Dr. Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Gruppenleiter
    Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Therapeutische Genregulation
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-752
Fax +49 (0)30 28460-603
mashreghi@drfz.de

Stichworte
Regulatory RNA
Oligonucleotide therapy
Gene regulation
Next Generation Sequencing
Chronic diseases

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
Weiter zu Ausgewählte Publikationen

1: Maschmeyer P, Petkau G, Siracusa F, Zimmermann J, Zügel F, Kühl AA, Lehmann K, Schimmelpfennig S, Weber M, Haftmann C, Riedel R, Bardua M, Heinz GA, Tran CL, Hoyer BF, Hiepe F, Herzog S, Wittmann J, Rajewsky N, Melchers FG, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Selective targeting of pro-inflammatory Th1 cells by microRNA-148a-specific antagomirs in vivo. J Autoimmun. 2018 May;89:41-52. doi: 10.1016/j.jaut.2017.11.005. Epub 2017 Dec. PubMed PMID: 29183643; PubMed Central PMCID: PMC5916452.

2: Haftmann C, Stittrich AB, Zimmermann J, Fang Z, Hradilkova K, Bardua M, Westendorf K, Heinz GA, Riedel R, Siede J, Lehmann K, Weinberger EE, Zimmel D, Lauer U, Häupl T, Sieper J, Backhaus M, Neumann C, Hoffmann U, Porstner M, Chen W, Grün JR, Baumgrass R, Matz M, Löhning M, Scheffold A, Wittmann J, Chang HD, Rajewsky N, Jäck HM, Radbruch A, Mashreghi MF. miR-148a is upregulated by Twist1 and T-bet and promotes Th1-cell survival by regulating the proapoptotic gene Bim. Eur J Immunol. 2015 Apr;45(4):1192-205. doi: 10.1002/eji.201444633. Epub 2015 Jan 22. PubMed PMID: 25486906; PubMed Central PMCID: PMC4406154.

3: Haftmann C, Riedel R, Porstner M, Wittmann J, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Direct uptake of Antagomirs and efficient knockdown of miRNA in primary B and T lymphocytes. J Immunol Methods. 2015 Nov;426:128-33. doi: 10.1016/j.jim.2015.07.006. Epub 2015 Jul 15. PubMed PMID: 26187895; PubMed Central PMCID: PMC4655414.

4: Stittrich AB, Haftmann C, Sgouroudis E, Kühl AA, Hegazy AN, Panse I, Riedel R, Flossdorf M, Dong J, Fuhrmann F, Heinz GA, Fang Z, Li N, Bissels U, Hatam F, Jahn A, Hammoud B, Matz M, Schulze FM, Baumgrass R, Bosio A, Mollenkopf HJ, Grün J, Thiel A, Chen W, Höfer T, Loddenkemper C, Löhning M, Chang HD, Rajewsky N, Radbruch A, Mashreghi MF. The microRNA miR-182 is induced by IL-2 and promotes clonal expansion of activated helper T lymphocytes. Nat Immunol. 2010 Nov;11(11):1057-62. doi: 10.1038/ni.1945. Epub 2010 Oct 10. PubMed PMID:20935646.

5: Matz M, Fabritius K, Lorkowski C, Dürr M, Gaedeke J, Durek P, Grün JR, Goestemeyer A, Bachmann F, Wu K, Rudolph B, Schmidt D, Weber U, Haftmann C, Unterwalder N, Lachmann N, Radbruch A, Neumayer HH, Mashreghi MF*, Budde K.* Identification of T Cell-Mediated Vascular Rejection After Kidney Transplantation by the Combined Measurement of 5 Specific MicroRNAs in Blood. Transplantation. 2016 Apr;100(4):898-907. doi: 10.1097/TP.0000000000000873. PubMed PMID: 26444957.*equal contribution

6: Matz M, Lorkowski C, Fabritius K, Durek P, Wu K, Rudolph B, Neumayer HH, Mashreghi MF*, Budde K*. Free microRNA levels in plasma distinguish T-cell mediated rejection from stable graft function after kidney transplantation. Transpl Immunol. 2016 Nov;39:52-59. doi: 10.1016/j.trim.2016.09.001. Epub 2016 Sep 20. PubMed PMID: 27663089. *equal contribution

7: Westendorf K, Durek P, Ayew S, Mashreghi MF, Radbruch A. Chromosomal localisation of the CD4cre transgene in B6·Cg-Tg(Cd4-cre)1Cwi mice. J Immunol Methods. 2016 Sep;436:54-7. doi: 10.1016/j.jim.2016.06.005. Epub 2016 Jun 23. PubMed PMID: 27345256.

8: Bothur E, Raifer H, Haftmann C, Stittrich AB, Brüstle A, Brenner D, Bollig N,  Bieringer M, Kang CH, Reinhard K, Camara B, Huber M, Visekruna A, Steinhoff U, Repenning A, Bauer UM, Sexl V, Radbruch A, Sparwasser T, Mashreghi MF, Wah Mak T, Lohoff M. Antigen receptor-mediated depletion of FOXP3 in induced regulatory T-lymphocytes via PTPN2 and FOXO1. Nat Commun. 2015 Oct 13;6:8576. doi: 10.1038/ncomms9576. PubMed PMID: 26815406; PubMed Central PMCID: PMC4633965.

9: Weber JP, Fuhrmann F, Feist RK, Lahmann A, Al Baz MS, Gentz LJ, Vu Van D, Mages HW, Haftmann C, Riedel R, Grün JR, Schuh W, Kroczek RA, Radbruch A, Mashreghi MF, Hutloff A. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by down-regulating Krüppel-like factor 2. J Exp Med. 2015 Feb 9;212(2):217-33. doi: 10.1084/jem.20141432. Epub 2015 Feb 2. PubMed PMID: 25646266; PubMed Central PMCID: PMC4322049.

10: Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C. Peptide-specific recognition of human cytomegalovirus strains controls adaptive natural killer cells. Nat Immunol. 2018 May;19(5):453-463. doi: 10.1038/s41590-018-0082-6. Epub 2018 Apr 9. PMID: 29632329:

11: Kawano Y, Petkau G, Stehle C, Durek P, Heinz GA, Tanimoto K, Karasuyama H, Mashreghi MF, Romagnani C, Melchers F. Stable lines and clones of long-term proliferating normal, genetically unmodified murine common lymphoid progenitors. Blood. 2018 May 3;131(18):2026-2035. doi: 10.1182/blood-2017-09-805259. Epub 2018 Mar 23. PMID: 29572379

12: Siracusa F, McGrath MA, Maschmeyer P, Bardua M, Lehmann K, Heinz G, Durek P, Heinrich FF, Mashreghi MF, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Nonfollicular reactivation of bone marrow resident memory CD4 T cells in immune clusters of the bone marrow. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 6;115(6):1334-1339. doi: 10.1073/pnas.1715618115. Epub 2018 Jan 22. PMID: 29358404

Gruppenleiter
    Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Dr. Mir-Farzin Mashreghi

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Therapeutische Genregulation
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-752
Fax +49 (0)30 28460-603
mashreghi@drfz.de

Stichworte
Regulatory RNA
Oligonucleotide therapy
Gene regulation
Next Generation Sequencing
Chronic diseases

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
Weiter zu Einleitung