AG Radbruch

Wie das Immunsystem Rheuma vergessen kann

Einleitung
Mitarbeiter
Kooperationspartner
Ausgewählte Publikationen

Zellbiologie

„Kinderkrankheiten“ bekommen wir in der Regel nur einmal. Danach sind wir durch ein „Immunologisches Gedächtnis“ ein Leben lang davor geschützt. Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen richtet sich das immunologische Gedächtnis auch gegen den eigenen Körper. Meine Arbeitsgruppe untersucht, welche Gedächtnis-Lymphozyten die chronische Entzündung kontrollieren, wie sie das machen, und warum sie trotz medikamentöser Behandlung überleben und dadurch die Entzündung aufrechterhalten können.

In den vergangenen Jahren haben wir die Gedächtnis-Plasmazelle als eine Art von Gedächtnis-Lymphozyten beschrieben, die bei rheumatischen Entzündungen eine Rolle spielen. Die Gedächtnis-Plasmazelle sezerniert in großen Mengen Antikörper, jede Zelle einen bestimmten, eigenen Antikörper. Im Normalfall schützen uns diese Antikörper vor Krankheitserregern. In Rheumapatienten markieren Autoantikörper körpereigenes Gewebe für die Entzündungsreaktionen. Wir konnten zeigen, dass die Gedächtnis-Plasmazellen im Knochenmark und im entzündeten Gewebe überleben, in speziellen „Nischen“, die durch bestimmte Bindegewebszellen (Stromazellen) geformt werden. In diesen Nischen ruhen sie, ohne sich zu teilen oder sich zu bewegen. Wir haben gerade herausgefunden, dass die Gedächtnis-Plasmazellen den direkten Kontakt zur Stromazelle und ein zweites Signal, entweder das Zytokin APRIL oder das Zytokin BAFF brauchen, um zu überleben. Der Kontakt zur Stromazelle aktiviert den PI3Kinase Signalweg, das Zytokin APRIL den NFkB Signalweg in den Plasmazellen. Hemmt man einen der beiden Signalwege, sterben die Plasmazellen. Wir untersuchen die lebens-
wichtigen Signalwege jetzt im Detail, um Ansatzpunkte für eine möglichst selektive Ausschaltung der krankmachenden Gedächtnis-Plasmazellen zu finden.

Ein zweiter Typ von Gedächtnis-Lymphozyten, der chronische Entzündungen kontrolliert, sind die Gedächtnis-T-Helfer Lymphozyten. Sie werden für die Generierung von Gedächtnis-Plasmazellen gebraucht. Sie sezernieren auch selber Zytokine, die Entzündungsreaktionen stimulieren und unter anderem auch Granulozyten und Fresszellen anlocken und aktivieren, die dann die eigentliche Entzündung verursachen. Während schützende Gedächtnis-T-Lymphozyten im Knochenmark überleben, ähnlich wie die Gedächtnis-Plasmazellen, finden wir krankmachende Gedächtnis-T-Lymphozyten vor allem im entzündeten Gewebe, wie in den entzündeten Gelenken von Rheumapatienten. Wir haben entdeckt, dass sie sich an die chronische Entzündung anpassen indem sie den Transkriptionsfaktor TWIST1 und die Mikroribonukleinsäure miR-148a exprimieren. TWIST1 und miR148a kontrollieren ihr Überleben und ihren Stoffwechsel. Durch Blockade von miR148a mit Antagomiren konnten wir die krankmachenden Gedächtnis-T-Lymphozyten in unserem Mausmodell gezielt ausschalten, schützende Gedächtnis-T-Lymphozyten blieben erhalten.

Ziel unserer Forschung ist es, das immunologische Gedächtnis für die rheumatische Entzündung zu löschen, dabei aber das schützende Gedächtnis zu erhalten.

Gruppenleiter
    Prof. Andreas Radbruch

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Zellbiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-601
Fax +49 (0)30 28460-603
radbruch@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Chronische Entzündung
T Lymphozyt
B Lymphozyt
Plasmazelle

Weiter zu Mitarbeiter

Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat Andreas Radbruch

Wissenschaftler
Hyun-Dong Chang, Jun Dong, Pawel Durek, Elodie Mohr

Doktoranden
Haider Abid,
Richard Addo,
Carla Cendon,
Rebecca Cornelis,
Stefanie Hahne,
Kristyna Hradilkova,
Olena Husak,
Sandra Naundorf,
Daniel Schulz,
Francesco Siracusa,
Weijie Du, Thi Kim Chi Vo

Bachelor/Diplom/Master
Jessica Dysarz,
Cassandra Steinkraus,
Manja Thiem,
Daniel Berchtold,
Cora Klaeden,
Darya Malko,
Andreas Schmidt,
Kathrin Stilz

Gruppenleiter
    Prof. Andreas Radbruch

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Zellbiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-601
Fax +49 (0)30 28460-603
radbruch@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Chronische Entzündung
T Lymphozyt
B Lymphozyt
Plasmazelle

Weiter zu Kooperationspartner

Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach
Dr. Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels, Dr. Anne Richter

Charité – Universitätsmedizin Berlin
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Dr. Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Dr. Anja Kühl, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Thomas Dörner, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Georg Duda, Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration
Dr. Thomas Häupl, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Silvia Pade, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Alexander Scheffold, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
Prof. Dr. Britta Siegmund, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Jochen Sieper, Medizinische Klinik I
Prof. Dr. Klemens Budde, Dr. Mareen Matz, Nephrologie

Weitere
Prof. Dr. Fritz Melchers, Max Planck Institut für Infektionsbiologie, Berlin
Dr. Wei Chen, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin
Prof. Dr. Steffen Gay, Zentrum für Experimentelle Rheumatologie, Universitätspital Zürich
Prof. Dr. Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen
Prof. Dr. Thomas Kamradt, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum, Friedrich-Schiller-Universität, Jena
Prof. Dr. Susann Müller, Helmholtz Institut für Umweltforschung, Leipzig
Prof. Dr. Toshinori Nakayama, Department of Immunology, Chiba University, Chiba, Japan
Prof. Dr. Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin
Prof. Dr. Andreas Thiel, Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies BCRT, Berlin
Prof. Dr. Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
Prof. Dr. Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg

Gruppenleiter
    Prof. Andreas Radbruch

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Zellbiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-601
Fax +49 (0)30 28460-603
radbruch@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Chronische Entzündung
T Lymphozyt
B Lymphozyt
Plasmazelle

Weiter zu Ausgewählte Publikationen

Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Immunological memories of the bone marrow. Immunol Rev. 2018 May;283(1):86-98. doi: 10.1111/imr.12656. Review. PubMed PMID: 29664564; PubMed Central PMCID: PMC5947123.

Siracusa F, McGrath MA, Maschmeyer P, Bardua M, Lehmann K, Heinz G, Durek P, Heinrich FF, Mashreghi MF, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Nonfollicular reactivation of bone marrow resident memory CD4 T cells in immune clusters of the bone marrow. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 22. pii: 201715618. doi: 10.1073/pnas.1715618115. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29358404.

Zimmermann J, Durek P, Kühl AA, Schattenberg F, Maschmeyer P, Siracusa F, Lehmann K, Westendorf K, Weber M, Riedel R, Müller S, Radbruch A, Chang HD. The intestinal microbiota determines the colitis-inducing potential of T-bet-deficient Th cells in mice. Eur J Immunol. 2018 Jan;48(1):161-167. doi: 10.1002/eji.201747100. Epub 2017 Sep 29. PubMed PMID: 28875499; PubMed Central PMCID: PMC5813160.

Maschmeyer P, Petkau G, Siracusa F, Zimmermann J, Zügel F, Kühl AA, Lehmann K, Schimmelpfennig S, Weber M, Haftmann C, Riedel R, Bardua M, Heinz GA, Tran CL, Hoyer BF, Hiepe F, Herzog S, Wittmann J, Rajewsky N, Melchers FG, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Selective targeting of pro-inflammatory Th1 cells by microRNA-148a-specific antagomirs in vivo. J Autoimmun. 2017 Nov 25. pii: S0896-8411(17)30580-2. doi: 10.1016/j.jaut.2017.11.005. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29183643.

Siracusa F, Alp ÖS, Maschmeyer P, McGrath M, Mashreghi MF, Hojyo S, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Maintenance of CD8+ memory T lymphocytes in the spleen but not in the bone marrow is dependent on proliferation. Eur J Immunol. 2017 Aug 16. doi: 10.1002/eji.201747063.

Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A et al Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies. Eur J Immunol. 2017 Oct;47(10):1584-1797. doi: 10.1002/eji.201646632. No abstract available.

Hoyer BF, Radbruch A. Protective and pathogenic memory plasma cells. Immunol Lett. 2017 Apr 25. pii: S0165-2478(17)30112-8. doi: 10.1016/j.imlet.2017.04.014. [Epub ahead of print] Review.

Alp ÖS, Radbruch A. The lifestyle of memory CD8(+) T cells. Nat Rev Immunol. 2016 Apr;16(4):271. doi: 10.1038/nri.2016.32. PubMed PMID: 26996198.

Alexander T, Arnold R, Hiepe F, Radbruch A. Resetting the immune system with immunoablation and autologous haematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases. Clin Exp Rheumatol. 2016 Jul-Aug;34(4 Suppl 98):53-7. Epub 2016 Jul 20. Review.

Westendorf K, Durek P, Ayew S, Mashreghi MF, Radbruch A. Chromosomal localisation of the CD4cre transgene in B6·Cg-Tg(Cd4-cre)1Cwi mice. J Immunol Methods. 2016 Sep;436:54-7. doi: 10.1016/j.jim.2016.06.005. Epub 2016 Jun 23

Hiepe F, Radbruch A. Plasma cells as an innovative target in autoimmune disease with renal manifestations. Nat Rev Nephrol. 2016 Apr;12(4):232-40. doi: 10.1038/nrneph.2016.20. Epub 2016 Feb 29. Review.

Gruppenleiter
    Prof. Andreas Radbruch

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin
Zellbiologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Tel. +49 (0)30 28460-601
Fax +49 (0)30 28460-603
radbruch@drfz.de

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Chronische Entzündung
T Lymphozyt
B Lymphozyt
Plasmazelle

Weiter zu Einleitung