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Wie passen sich Immunzellen an Sauerstoff- und Nährstoffmangel im entzündeten Gewebe an?

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Glukokortikoide & Bioenergetik

Bei akuten und chronischen Entzündungen kann es zu einem ausgeprägten Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen im Entzündungsgebiet kommen. Wie schafft es das Immunsystem, trotzdem aktiv zu bleiben?

Bei akuten Entzündungsprozessen wie während der initialen Phase der Knochenheilung – dem sogenannten Frakturhämatom – aber auch bei chronischen Entzündungsprozessen, z.B. während der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, brauchen insbesondere Immunzellen zuweilen mehr Nährstoffe und Sauerstoff als der Körper vor Ort der Entzündung bereitstellen kann. Dadurch kann es zu einem lokal ausgeprägten Mangel an diesen lebenswichtigen Stoffen kommen.

Um unter diesen Bedingungen trotzdem weiter funktionieren zu können, verfügen insbesondere Immunzellen, die sich im Entzündungsgebiet anreichern, über eine Reihe von Anpassungsmechanismen. Auf diese Weise gelingt diesen spezialisierten Zellen ein Ausgleich ihrer bioenergetischen Bilanz, die bei allen zellulären Systemen über Fortbestand, Entwicklung und Funktionstüchtigkeit entscheidet.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht solche Mechanismen, denn sie spielen unbestritten eine zentrale Rolle nicht nur bei akuten und chronischen Entzündungen, sondern auch bei regenerativen Prozessen wie der Frakturheilung. Diese Anpassungsmechanismen bieten darüber hinaus mögliche Ansatzpunkte für neue Therapiestrategien, sowie Erklärungsansätze für die Wirkungsweisen von bereits zugelassenen anti-entzündlichen Medikamenten, wie z.B. aus den Wirkstoffklasse der Glucocorticoide.

Die Anpassungsmechanismen von Immunzellen an eine veränderte Mikroumgebung bei Entzündungsreaktionen unterscheiden sich im Detail von Spezies zu Spezies. So lassen sich insbesondere Krankheitsprozesse bei entzündlichen Gelenkerkrankungen des Menschen sowie Regenerationsprozesse bei der Knochenheilung noch nicht hinreichend im Tier modellieren, wodurch die Ergebnisse aus diesen Experimenten nur schwer auf den Menschen zu übertragen sind.

Deshalb etablieren wir in vitro-Modelle auf der Basis menschlicher Zellen, um akute und chronische Entzündungen, wie sie in der Anfangsphase der Frakturheilung oder im entzündeten Gelenk auftreten, nachzustellen. Zu diesem Zweck entwickeln wir eine Vielzahl verschiedener in vitro 3D-Krankheitsmodelle, die ausschließlich aus den beteiligten menschlichen Zellen in Form einer 3D-Architektur unter dem Einfluss einer entzündlichen Mikroumgebung bestehen.

Perspektivisch sollen die etablierten Modelle eine Alternative zum Tiermodell in der Grundlagenforschung und angewandten biomedizinischen Forschung bieten, um i) pathophysiologische und regenerative Prozesse muskuloskelettaler Erkrankungen zu studieren, ii) neue potentielle Zielmoleküle zu identifizieren und iii) neue therapeutische Strategien zu testen und schließlich iv) Tierversuche zu reduzieren oder gar zu ersetzen.

Stichworte
Autoimmunerkrankungen
Immunmetabolismus
Glucocorticoide
Frakturheilung
3R-Forschung

Glucokortikoide & Bioenergetik Prof. Dr. med. Frank Buttgereit Tel +49 (0)30 450 513 125 frank.buttgereit@charite.de Zur Person
Liaison-Gruppe mit der Charité
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Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Frank Buttgereit

Wissenschaftler/Wissenschaftlerinnen
Dr. rer. nat. Timo Gaber (Scientific head)
Dr. med. Sandra Hermann
Dr. vet. med. Annemarie Lang (PhD.)
Dr. med. Robert Biesen

Doktoranden
Moritz Pfeiffenberger, MSc.
Alexandra Damerau, MSc.
Siska Wilantri, MSc.

MD/DVM/Master Studierende
Lisa Ehlers
Pierre-Louis Krauß
Franziska Heinsohn
Edgar Wiebe
Antonia Brinkman
Angelique Wolter
Denise Dammann
Pelle Löwe

Technische Assistenz
Manuela Jakstadt
Gabriele May

Liaison-Gruppe mit der Charité
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  • Pfeiffenberger M, Damerau A, Ponomarev I, Bucher CH, Chen Y, Barnewitz D, Thöne-Reineke C, Hoff P, Buttgereit F, Gaber T, Lang A. Functional Scaffold-Free Bone Equivalents Induce Osteogenic and Angiogenic Processes in a Human In Vitro Fracture Hematoma Model. J Bone Miner Res. 2021 Feb 3. doi: 10.1002/jbmr.4267. Epub ahead of print. PMID: 33534144.
  • Buttgereit F, Gaber T. New insights into the fascinating world of glucocorticoids: the dexamethasone-miR-342-Rictor axis in regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2021 Mar;18(3):520-522. doi: 10.1038/s41423-020-00598-0. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33408341.
  • Damerau A, Gaber T, Ohrndorf S, Hoff P. JAK/STAT Activation: A General Mechanism for Bone Development, Homeostasis, and Regeneration. Int J Mol Sci. 2020 Nov 26;21(23):9004. doi: 10.3390/ijms21239004. PMID: 33256266; PMCID: PMC7729940.
  • Dejaco C, Alunno A, Bijlsma JW, Boonen A, Combe B, Finckh A, Machado PM, Padjen I, Sivera F, Stamm TA, Buttgereit F. Influence of COVID-19 pandemic on decisions for the management of people with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases: a survey among EULAR countries. Ann Rheum Dis. 2020 Nov 6:annrheumdis-2020-218697. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218697. Epub ahead of print. PMID: 33158877; PMCID: PMC7650208.
  • Buttgereit F, Matteson EL, Dejaco C. Polymyalgia Rheumatica and Giant Cell Arteritis. JAMA. 2020 Sep 8;324(10):993-994. doi: 10.1001/jama.2020.10155. PMID: 32897333.
  • Burmester GR, Buttgereit F, Bernasconi C, Álvaro-Gracia JM, Castro N, Dougados M, Gabay C, van Laar JM, Nebesky JM, Pethoe-Schramm A, Salvarani C, Donath MY, John MR; SEMIRA collaborators. Continuing versus tapering glucocorticoids after achievement of low disease activity or remission in rheumatoid arthritis (SEMIRA): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Jul 25;396(10246):267-276. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30636-X. PMID: 32711802.
  • Pfeiffenberger M, Hoff P, Thöne-Reineke C, Buttgereit F, Lang A, Gaber T. The in vitro human fracture hematoma model – a tool for preclinical drug testing. ALTEX. 2020;37(4):561-578. doi: 10.14573/altex.1910211. Epub 2020 Jun 9. PMID: 32521037.
  • Buttgereit F. Views on glucocorticoid therapy in rheumatology: the age of convergence. Nat Rev Rheumatol. 2020 Apr;16(4):239-246. doi: 10.1038/s41584-020-0370-z. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32076129.
  • Damerau A, Pfeiffenberger M, Weber MC, Burmester GR, Buttgereit F, Gaber T, Lang A. A Human Osteochondral Tissue Model Mimicking Cytokine-Induced Key Features of Arthritis In Vitro. Int J Mol Sci. 2020 Dec 24;22(1):128. doi: 10.3390/ijms22010128. PMID: 33374446; PMCID: PMC7794893.
  • Damerau A, Gaber T. Modeling Rheumatoid Arthritis In Vitro: From Experimental Feasibility to Physiological Proximity. Int J Mol Sci. 2020 Oct 25;21(21):7916. doi: 10.3390/ijms21217916. PMID: 33113770; PMCID: PMC7663779.
  • Gaber T, Brinkman ACK, Pienczikowski J, Diesing K, Damerau A, Pfeiffenberger M, Lang A, Ohrndorf S, Burmester GR, Buttgereit F, Hoff P. Impact of Janus Kinase Inhibition with Tofacitinib on Fundamental Processes of Bone Healing. Int J Mol Sci. 2020 Jan 29;21(3). pii: E865. doi: 10.3390/ijms21030865. PubMed PMID: 32013232.
  • Strehl C, Ehlers L, Gaber T, Buttgereit F. Glucocorticoids-All-Rounders Tackling the Versatile Players of the Immune System. Front Immunol. 2019 Jul 24;10:1744. doi: 10.3389/fimmu.2019.01744. eCollection 2019. Review. PubMed PMID: 31396235; PubMed Central PMCID: PMC6667663
  • Stefanowski J, Lang A, Rauch A, Aulich L, Köhler M, Fiedler AF, Buttgereit F, Schmidt-Bleek K, Duda GN, Gaber T, Niesner RA, Hauser AE. Spatial Distribution of Macrophages During Callus Formation and Maturation Reveals Close Crosstalk Between Macrophages and Newly Forming Vessels. Front Immunol. 2019 Nov 26;10:2588. doi: 10.3389/fimmu.2019.02588. PMID: 31956322; PMCID: PMC6953593.
  • Pfeiffenberger M, Bartsch J, Hoff P, Ponomarev I, Barnewitz D, Thöne-Reineke C, Buttgereit F, Gaber T, Lang A. Hypoxia and mesenchymal stromal cells as key drivers of initial fracture healing in an equine in vitro fracture hematoma model. PLoS One. 2019 Apr 4;14(4):e0214276. doi: 10.1371/journal.pone.0214276. eCollection 2019. PubMed PMID: 30947253; PubMed Central PMCID: PMC6449067.
  • Gaber T, Chen Y, Krauß PL, Buttgereit F. Metabolism of T Lymphocytes in Health and Disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2019;342:95-148. doi: 10.1016/bs.ircmb.2018.06.002. Epub 2018 Jul 18. Review. PubMed PMID: 30635095.
  • Lang A, Kirchner M, Stefanowski J, Durst M, Weber MC, Pfeiffenberger M, Damerau A, Hauser AE, Hoff P, Duda GN, Buttgereit F, Schmidt-Bleek K, Gaber T. Collagen I-based scaffolds negatively impact fracture healing in a mouse-osteotomy-model although used routinely in research and clinical application. Acta Biomater. 2019 Mar 1;86:171-184. doi: 10.1016/j.actbio.2018.12.043. Epub 2019 Jan 5. PubMed PMID: 30616076.
Liaison-Gruppe mit der Charité
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  • Gerd-Rüdiger Burmester, Sarah Ohrndorf, Paula Hoff, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Berlin, Germany
  • Georg N. Duda, Katharina Schmidt-Bleek, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Brandenburg Center for Regenerative Therapies/ Julius-Wolff Institut, Berlin, Germany
  • Carsten Perka, Tobias Winkler, Sebastian Hardt, Yannick Palmowski, Tazio Maleitzke, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Center for Musculoskeletal Surgery, Berlin, Germany
  • Andreas Radbruch, Max Löhning, Anna Rapp, Nayar Duran, Caroline Helmstetter, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Berlin, Germany
  • Roland Lauster, TU-Berlin, Medical Biotechnology, Berlin, Germany
  • Markus Seibel, Hong Zhou, University of Sydney, ANZAC Institute, Sydney, Australia
  • Stefan Krauss, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, and Merck Research Laboratories, Boston, USA
  • Jon Yewdell, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Cellular Biology Section, Bethesda, USA
  • Douglas J. Veale, University College Dublin, The Conway Institute for Biomedical and Biomolecular Research, Dublin, Ireland
  • Susanna Röblitz und Dr. Rainald Ehrig, Konrad-Zuse-Zentrum Berlin
  • Dirk Barnwitz und Dr. Igor Ponomarev, fzmb GmbH Bad Langensalza
  • Paulin Jirkof, Institut für Experimentelle Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich, Universität Zürich
  • Marieluise Kirchner, Berlin Institute of Health at Charité – Universitätsmedizin Berlin, Core Facility Proteomics, Berlin, Germany
  • Christian Dejaco, Rheumatologie, Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich
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