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Wie passen sich Immunzellen an Sauerstoff- und Nährstoffmangel im entzündeten Gewebe an?

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Glukokortikoide & Bioenergetik

Bei akuten und chronischen Entzündungen kann es zu einem ausgeprägten Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen im Entzündungsgebiet kommen. Wie schafft es das Immunsystem, trotzdem aktiv zu bleiben?

Bei akuten Entzündungsprozessen wie während der initialen Phase der Knochenheilung – dem sogenannten Frakturhämatom – aber auch bei chronischen Entzündungsprozessen, z.B. während der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, brauchen insbesondere Immunzellen zuweilen mehr Nährstoffe und Sauerstoff als der Körper vor Ort der Entzündung bereitstellen kann. Dadurch kann es zu einem lokal ausgeprägten Mangel an diesen lebenswichtigen Stoffen kommen.

Um unter diesen Bedingungen trotzdem weiter funktionieren zu können, verfügen insbesondere Immunzellen, die sich im Entzündungsgebiet anreichern, über eine Reihe von Anpassungsmechanismen. Auf diese Weise gelingt diesen spezialisierten Zellen ein Ausgleich ihrer bioenergetischen Bilanz, die bei allen zellulären Systemen über Fortbestand, Entwicklung und Funktionstüchtigkeit entscheidet.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht solche Mechanismen, denn sie spielen unbestritten eine zentrale Rolle nicht nur bei akuten und chronischen Entzündungen, sondern auch bei regenerativen Prozessen wie der Frakturheilung. Diese Anpassungsmechanismen bieten darüber hinaus mögliche Ansatzpunkte für neue Therapiestrategien, sowie Erklärungsansätze für die Wirkungsweisen von bereits zugelassenen anti-entzündlichen Medikamenten, wie z.B. aus den Wirkstoffklasse der Glucocorticoide.

Die Anpassungsmechanismen von Immunzellen an eine veränderte Mikroumgebung bei Entzündungsreaktionen unterscheiden sich im Detail von Spezies zu Spezies. So lassen sich insbesondere Krankheitsprozesse bei entzündlichen Gelenkerkrankungen des Menschen sowie Regenerationsprozesse bei der Knochenheilung noch nicht hinreichend im Tier modellieren, wodurch die Ergebnisse aus diesen Experimenten nur schwer auf den Menschen zu übertragen sind.

Deshalb etablieren wir in vitro-Modelle auf der Basis menschlicher Zellen, um akute und chronische Entzündungen, wie sie in der Anfangsphase der Frakturheilung oder im entzündeten Gelenk auftreten, nachzustellen. Zu diesem Zweck entwickeln wir eine Vielzahl verschiedener in vitro 3D-Krankheitsmodelle, die ausschließlich aus den beteiligten menschlichen Zellen in Form einer 3D-Architektur unter dem Einfluss einer entzündlichen Mikroumgebung bestehen.

Perspektivisch sollen die etablierten Modelle eine Alternative zum Tiermodell in der Grundlagenforschung und angewandten biomedizinischen Forschung bieten, um i) pathophysiologische und regenerative Prozesse muskuloskelettaler Erkrankungen zu studieren, ii) neue potentielle Zielmoleküle zu identifizieren und iii) neue therapeutische Strategien zu testen und schließlich iv) Tierversuche zu reduzieren oder gar zu ersetzen.

Stichworte
Autoimmunerkrankungen
Immunmetabolismus
Glucocorticoide
Frakturheilung
3R-Forschung

Glucokortikoide & Bioenergetik Prof. Dr. med. Frank Buttgereit Tel +49 (0)30 450 513 125 frank.buttgereit@charite.de Zur Person
Gruppenleiter
Liaison-Gruppe mit der Charité
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Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Frank Buttgereit

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Timo Gaber (Scientific head)
Dr. rer. nat. Cindy Strehl (Administrative head)
Dr. med. Sandra Hermann
Dr. vet. med. Annemarie Lang (PhD.)
Dr. med. Robert Biesen

Doktoranden
Moritz Pfeiffenberger, MSc.
Alexandra Damerau, MSc.
Siska Wilantri, MSc.

MD/DVM/Master Studenten
Lisa Ehlers
Pierre-Louis Krauß
Franziska Heinsohn
Edgar Wiebe
Antonia Brinkman
Angelique Wolter
Denise Dammann
Pelle Löwe
Aditi Kuppe

Bachelor Studenten
Sümeyye Uzun 

Technische Assistenz
Manuela Jakstadt
Gabriele May

Gruppenleiter
Liaison-Gruppe mit der Charité
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  • Gaber T, Brinkman ACK, Pienczikowski J, Diesing K, Damerau A, Pfeiffenberger M, Lang A, Ohrndorf S, Burmester GR, Buttgereit F, Hoff P. Impact of Janus Kinase Inhibition with Tofacitinib on Fundamental Processes of Bone Healing. Int J Mol Sci. 2020 Jan 29;21(3). pii: E865. doi: 10.3390/ijms21030865. PubMed PMID: 32013232.
  • Strehl C, Ehlers L, Gaber T, Buttgereit F. Glucocorticoids-All-Rounders Tackling the Versatile Players of the Immune System. Front Immunol. 2019 Jul 24;10:1744. doi: 10.3389/fimmu.2019.01744. eCollection 2019. Review. PubMed PMID: 31396235; PubMed Central PMCID: PMC6667663
  • Pfeiffenberger M, Bartsch J, Hoff P, Ponomarev I, Barnewitz D, Thöne-Reineke C, Buttgereit F, Gaber T, Lang A. Hypoxia and mesenchymal stromal cells as key drivers of initial fracture healing in an equine in vitro fracture hematoma model. PLoS One. 2019 Apr 4;14(4):e0214276. doi: 10.1371/journal.pone.0214276. eCollection 2019. PubMed PMID: 30947253; PubMed Central PMCID: PMC6449067.
  • Gaber T, Chen Y, Krauß PL, Buttgereit F. Metabolism of T Lymphocytes in Health and Disease. Int Rev Cell Mol Biol. 2019;342:95-148. doi: 10.1016/bs.ircmb.2018.06.002. Epub 2018 Jul 18. Review. PubMed PMID: 30635095.
  • Lang A, Kirchner M, Stefanowski J, Durst M, Weber MC, Pfeiffenberger M, Damerau A, Hauser AE, Hoff P, Duda GN, Buttgereit F, Schmidt-Bleek K, Gaber T. Collagen I-based scaffolds negatively impact fracture healing in a mouse-osteotomy-model although used routinely in research and clinical application. Acta Biomater. 2019 Mar 1;86:171-184. doi: 10.1016/j.actbio.2018.12.043. Epub 2019 Jan 5. PubMed PMID: 30616076.
  • Gaber T, Strehl C, Buttgereit F. Metabolic regulation of inflammation. Nat Rev Rheumatol. 2017 May;13(5):267-279. doi: 10.1038/nrrheum.2017.37. Epub 2017 Mar 23. Review. PubMed PMID: 28331208.
  • Hahne M, Schumann P, Mursell M, Strehl C, Hoff P, Buttgereit F, Gaber T. Unraveling the role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α in the adaption process of human microvascular endothelial cells (HMEC-1) to hypoxia: Redundant HIF-dependent regulation of macrophage migration inhibitory factor. Microvasc Res. 2018 Mar; 116:34-44. doi: 10.1016/j.mvr.2017.09.004. Epub 2017 Oct 6. PubMed PMID: 28993199.
  • Hoff P, Gaber T, Strehl C, Jakstadt M, Hoff H, Schmidt-Bleek K, Lang A, Röhner E, Huscher D, Matziolis G, Burmester GR, Schmidmaier G, Perka C, Duda GN, Buttgereit F. A Pronounced Inflammatory Activity Characterizes the Early Fracture Healing Phase in Immunologically Restricted Patients. Int J Mol Sci. 2017 Mar 8;18(3). pii: E583. doi: 10.3390/ijms18030583. PubMed PMID: 28282868; PubMed Central PMCID: PMC5372599.
  • Lang A, Volkamer A, Behm L, Röblitz S, Ehrig R, Schneider M, Geris L, Wichard J, Buttgereit F. In silico methods – Computational alternatives to animal testing. ALTEX. 2018;35(1):124-126. doi: 10.14573/altex.1712031. PubMed PMID: 29374440.
  • Cutolo M, Hopp M, Liebscher S, Dasgupta B, Buttgereit F. Modified-release prednisone for polymyalgia rheumatica: a multicentre, randomised, active-controlled, double-blind, parallel-group study. RMD Open. 2017 Mar 17;3(1): e000426. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000426. eCollection 2017. PubMed PMID: 28405475; PubMed Central PMCID: PMC5372105.
Gruppenleiter
Liaison-Gruppe mit der Charité
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  • Gerd-Rüdiger Burmester, Thomas Häupl, Alexander Scheffold, Jacqueline Detert, Eugen Feist, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Berlin, Germany
  • Georg N. Duda, Katharina Schmidt-Bleek, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin Brandenburg Center for Regenerative Therapies/ Julius-Wolff Institut, Berlin, Germany
  • Carsten Perka, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Center for Musculoskeletal Surgery, Berlin, Germany
  • Yvonne Dörffel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Gastroenterology and Hepatology, Berlin, Germany
  • Nicole Pischon, Katharina Gurzawska, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Centrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Abteilung für Parodontologie und Synoptische Zahnmedizin, Berlin, Germany
  • Andreas Radbruch, Max Löhning, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum, Cell Biology, Berlin, Germany
  • Roland Lauster, TU-Berlin, Medical Biotechnology, Berlin, Germany
  • Markus Seibel, Hong Zhou, University of Sydney, ANZAC Institute, Sydney, Australia
  • Stefan Krauss, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, and Merck Research Laboratories, Boston, USA
  • Jon Yewdell, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Cellular Biology Section, Bethesda, USA
  • Christian Abraham, Andreas Brandt, medac GmbH, Wedel, Deutschland
  • Douglas J. Veale, University College Dublin, The Conway Institute for Biomedical and Biomolecular Research, Dublin, Ireland
  • Susanna Röblitz und Dr. Rainald Ehrig, Konrad-Zuse-Zentrum Berlin
  • Dirk Barnwitz und Dr. Igor Ponomarev, fzmb GmbH Bad Langensalza
  • Paulin Jirkof, Institut für Experimentelle Chirurgie, UniversitätsSpital Zürich, Universität Zürich
Gruppenleiter
Liaison-Gruppe mit der Charité
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