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AG Tokoyoda

Wo die Erinnerung an chronische Entzündungen lebt

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Osteoimmunologie

Gedächtnis-T-Helferzellen und Gedächtnis- Plasmazellen spielen eine zentrale Rolle im Immunsystem. Neue Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung des Knochenmarks für das immunologische Gedächtnis.

Das humorale Gedächtnis basiert auf löslichen Antikörpern, die Krankheitserreger und andere körperfremde Strukturen hochspezifisch oder aber, wie im Fall von Autoimmunkrankheiten, körpereigene Strukturen, sogenannte Autoantigene erkennen. Gebildet werden die Antikörper von Gedächtnis-Plasmazellen. Bislang ist jedoch unklar, wie die Gedächtniszellen entstehen und wie sie im Körper überdauern. Um das zu ändern, untersuchen wir auf molekularer Ebene sowohl die Dynamik von Gedächtnis-T-Helferzellen und Gedächtnis-Plasmazellen während der Immunantworten als auch die Mechanismen ihres Überlebens.

Unsere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass die unmittelbare Umgebung der Gedächtniszellen eine besondere „Nische“ schafft, die ihr Überleben ermöglicht. Gedächtnis-T-Helferzellen docken im Knochenmark an Stromazellen an, die den Botenstoff IL-7 und das Kollagen-XI erzeugen. Gedächtnis-Plasmazellen hingegen lagern sich an Stromazellen an, die das Chemokin CXCL-12 bilden.

Bisher hat man angenommen, dass Gedächtnis-T-Helferzellen im Körper zirkulieren und immer in Kontakt mit „ihrem“ Antigen haben müssen. Unsere Studien haben jedoch ergeben, dass die schützenden Gedächtnis-T-Helferzellen als ruhende Zellen im Knochenmark sesshaft werden, und zwar unabhängig vom Vorhandensein des Antigens. Wir haben außerdem zeigen können, dass die Moleküle CD49b (Integrin alpha2), CD69 (ein C-Typ-Lektin) und Myosin light chain 9/12, das ist ein Ligand von CD69, für die Entstehung und den Erhalt der Gedächtnis-T-Helferzellen im Knochenmark unabdingbar sind. Wir konnten zudem die Vorläufer von Gedächtnis-T-Helferzellen im Knochenmark identifizieren: Sie gehen demnach aus aktivierten CD49b+T-bet/CXCR3+ CD4-T-Zellen hervor. In unseren neusten Studien gelang es uns weiterhin, einen bisher unbekannten und überraschenden Mechanismus zu beschreiben, über den Salmonellen den Antikörper IgG sekretierende Gedächtnis-Plasmazellen im Knochenmark regulieren.

Wir hoffen, dass wir durch die genaue Kenntnis der Moleküle und Signale, die an der Erhaltung von Gedächtniszellen beteiligt sind, Ansatzpunkte für neue Therapien gegen Autoimmunerkrankungen finden können, die speziell auf diese Zellen abzielen.

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
T-Helfer-Lymphozyten
Knochenmerk
Sekundäre Immunantwort
Humorale Immunantwort

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Gruppenleiter
Koji Tokoyoda, PhD

Wissenschaftler
Shintaro Hojyo, PhD

Doktoranden
Mathias Mursell
Tsung-Yen Wu
Yuzuru Yamasaki

Bachelor Student
Gabriela Hernández

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NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA: Dr. Jinfang Zhu

MPI for Infection Biology, Berlin: Prof. Dr. Stefan H.E. Kaufmann

University of Cologne, Cologne: Prof. Dr. Beate Eckes

Chiba University, Chiba, Japan: Prof. Dr. Toshinori Nakayama

Chiba University, Chiba, Japan: Prof. Dr. Tomoko Yamamoto, Dr. Akiko Takaya

RIKEN, Yokohama, Japan: Prof. Dr. Masato Kubo

IFReC, Osaka University, Osaka, Japan: Prof. Dr. Takashi Nagasawa

Kyoto University, Kyoto, Japan: Prof. Dr. Koichi Ikuta

DRFZ, Berlin: Prof. Dr. A. Radbruch, Prof. Dr. Max Löhning, Prof. Dr. Anja E. Hauser, Prof. Dr. Andreas Hutloff, Prof. Alf Hamann, Prof. Dr. Falk Hiepe

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1. Männe C*, Takaya A* (*equally contributed), Yamasaki Y, Mursell M, Hojyo S, Wu T-Y, Sarkander J, McGrath MA, Cornelis R, Hahne S, Cheng Q, Kawamoto T, Hiepe F, Kaufmann SHE, Yamamoto T, Radbruch A, Tokoyoda K. (2019) Salmonella SiiE prevents an efficient humoral immune memory by interfering with IgG+ plasma cell persistence in the bone marrow. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116(15):7425-7430.

2. Sarkander J, Hojyo S, Tokoyoda K. (2016) Vaccination to gain humoral immune memory. Clin. Transl. Immunology 5(12):e120.

3. Hayashizaki K*, Kimura MY*, Tokoyoda K* (*equally contributed) Hosokawa H, Shinoda K, Hirahara K, Ichikawa T, Onodera A, Hanazawa A, Iwamura C, Kakuta J, Muramoto K, Motohashi S, Tumes DJ, Iinuma T, Yamamoto H, Ikehara Y, Okamoto Y, Nakayama T. (2016) Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation. Science Immunol 1:eaaf9154.

4. Hojyo S, Sarkander J, Männe C, Mursell M, Hanazawa A, Zimmel D, Zhu J, Paul WE, Fillatreau S, Löhning M, Radbruch A, Tokoyoda K. (2016) B cells negatively regulate the establishment of CD49b+T-bet+ resting memory T helper cells in the bone marrow. Front. Immunol. 7:26.

5. Hanazawa A, Löhning M, Radbruch A, and Tokoyoda K. (2013) CD49b/CD69-dependent generation of resting T helper cell memory. Front. Immunol. 4:183.

6. Hanazawa A, Hayashizaki K, Shinoda K, Yagita H, Okumura K, Löhning M, Hara T, Tani-ichi S, Ikuta K, Eckes B, Radbruch A, Tokoyoda K* and Nakayama T* (*equally contributed). (2013) CD49b-dependent establishment of T helper cell memory. Immunol. Cell Biol. 91:524-531.

7. Shinoda K*, Tokoyoda K* (* equally contributed), Hanazawa A, Hayashizaki K, Zehentmeier S, Hosokawa H, Iwamura C, Koseki H, Tumes DJ, Radbruch A, Nakayama T. Type II membrane protein CD69 regulates the formation of resting T-helper memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109:7409-7414, 2012.

8. Tokoyoda K, Radbruch A. Signals controlling rest and reactivation of T helper memory lymphocytes in bone marrow. Cell. Mol. Life Sci. 69:1609-1613, 2012.

9. Tokoyoda K, Hauser AE, Nakayama T, Radbruch A. Organization of immunological memory by bone marrow stroma. Nat. Rev. Immunol. 10:193-200, 2010.

10. Tokoyoda K, Zehentmeier S, Radbruch A. Organisation and maintenance of immunological memory by stroma niches. Eur. J. Immunol. 39:2095-2099, 2009.

11. Tokoyoda K, Zehentmeier S, Hegazy AN, Albrecht I, Grün JR, Löhning M, Radbruch A. Professional memory CD4+ T lymphocytes preferentially reside and rest in the bone marrow. Immunity 30:721-730, 2009.

12. Tokoyoda K, Egawa T, Sugiyama T, Choi BI, Nagasawa T. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity 20:707-718, 2004.

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  1. Leibniz Association (International Leibniz Research Cluster ‘ImmunoMemory’).
  2. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) TO944/2-1, TO944/3-1
  3. Alexander von Humboldt Foundation (Fellowship for Postdoc, Shintaro Hojyo)
  4. Japan Society for the Promotion of Science (JSPS Overseas Research Fellowships, Shintaro Hojyo)
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