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Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie

Auf der Suche nach Krankheits-relevanten Genregulationsmustern

Einleitung
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Das Regine-von-Raminlabor hat zum Ziel, mittels Hochdurchsatz-Technologien Krankheitsbedingte  Veränderungen in genau definierten Zellpopulationen, die beispielsweise aus dem Blut oder lymphatischen Organen isoliert worden sind, auf Genregulationsebene aufzudecken. Da hierbei die Aktivität sämtlicher Gene, ca. 20.000 beim Menschen,  und zusätzlich noch sog. nicht-codierende Genbereiche sowie sog. miRNA‘s analysiert werden,  lassen sich aus derart generierten Datensätzen das Zusammenspiel unterschiedlicher Moleküle und somit auch neue Hypothesen zu möglichen Krankheitsmechanismen ableiten.

Im Dezember 2004 wurde durch den großzügigen Nachlass von Frau von Ramin und einer Kofinanzierung aus Mitteln der Senatsverwaltung WiFoKu das Regine-von-Ramin Labor für Molekulare Rheumatologie (RvR-Labor) gegründet. In diesem gemeinsam von den Arbeitsgruppen des DRFZ und den Liaisongruppen der Charité genutzten Service Labor werden vornehmlich genomweite Transkriptom-Analysen und insbesondere auf Einzel-Zell Ebene (!0X genomics Technologie) durchgeführt. Hierbei kommen sowohl die Chip-basierte Affymetrix®-Technologie als auch die Next-Generation Sequencing Technologie (NGS) von Illumina® und PacBio zum Einsatz.

Seit mehr als 20 Jahren wurden eine Vielzahl an Zell-, Krankheits- und Gewebe-spezifischen Transkriptomen erstellt, die eine wertvolle Quelle auch für zukünftige Analysen sind, um bei neu aufkommenden Fragestellungen oder neu entwickelten Hypothesen nach entsprechenden Genen bzw. Gensignaturen schauen zu können.

Hierfür wurde 2006 von Mitarbeitern der Charité und des DRFZ gemeinsam die Charité Ausgründung „BioRetis“ gegründet, die eine Datenbank bzw. Webapplikation entwickelt hat, in der die meisten der annähernd 2.000 im Ramin-Labor generierten sowie zusätzlich frei verfügbaren Datensätze für Analysezwecke zur Verfügung stehen (www.bioretis.com).

Für noch tiefergehende Analysen wurde die NGS-Technologie etabliert, die es ermöglicht, nicht nur bekannte Gensequenzen zu analysieren, sondern das gesamte Transkriptom inklusive nicht-codierender Bereiche sowie sog. microRNA’s, die aus nur sehr kurzen Gensequenzen bestehen (i.d.R. 21 bis 23 Nukleotide) und vor allem genregulatorische Aufgaben besitzen. Außerdem ermöglicht die NGS-Technologie die Erstellung von Immunrezeptor Repertoires von T- und B-Lymphozyten durch Targeted-Sequenzierung, die Bestimmung des Mikrobioms mit Hilfe der 16S-Sequenzierung.

Stichworte
Transkriptom-Analysen
Gensignaturen
Genchip-Analysen
Next Generation Sequencing
Einzel-Zell-Sequenzierung
Mikrobiom Analysen

Immunmonitoring || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie Dr. rer. nat. Andreas Grützkau Tel +49 (0)30 28460-690 gruetzkau@drfz.de Zur Person
Therapeutische Genregulation || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie || BCRT/DRFZ Einzel-Zell Labor für fortgeschrittene Zell-Therapien Dr. Mir-Farzin Mashreghi Tel +49 (0)30 28460-752 mashreghi@drfz.de Zur Person
Gruppenleiter
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Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Andreas Grützkau
PD Dr. med. Thomas Häupl
Dr. rer. nat. Mir-Farzin Mashreghi

Technische Leitung
Dr. Gitta Heinz
Dipl. Biotech. Katrin Lehmann

Technische Assistenz
Heike Hirseland

Gruppenleiter
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  • Dr. rer. nat. S Fillatreau, INEM – Paris
  • Dr. rer. nat. K Tokoyoda, DRFZ – Berlin
  • PD Dr. U. Syrbe, CBF – Charité
  • Dr. D. Poddubnyy, CBF – Charité
  • Dr. rer. nat. A Thiel, BCRT – Charité
  • Dr. rer. nat. F Melchers, DRFZ – Berlin
  • Dr. F Apparailly, INSERM, Montpellier, Frankreich
  • Prof. Dr. A. Diefenbach, DRFZ/Charité
  • Prof. Dr. M. Mall, Charité
  • PD Dr. T. Kallinich, DRFZ/Charité
  • Prof. Dr. B. Opitz, Charité
  • Prof. Dr. W. Kübler, Charité
  • Prof. Dr. H-D Volk, BCRT/Charité
  • Prof. Dr. P. Reinke, BCRT/Charité
  • Prof. Dr. K. Budde, Charité
  • Prof. Dr. A. Scheffold, Universität Kiel
Gruppenleiter
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  • Beller A, Kruglov A, Durek P, von Goetze V, Werner K, Heinz GA, Ninnemann J, Lehmann K, Maier R, Hoffmann U, Riedel R, Heiking K, Zimmermann J, Siegmund B, Mashreghi MF, Radbruch A, Chang HD. Specific microbiota enhances intestinal IgA levels by inducing TGF-β in T follicular helper cells of Peyer’s patches in mice. Eur J Immunol. 2020 Feb 17. doi:10.1002/eji.201948474.
  • Tizian C, Lahmann A, Hölsken O, Cosovanu C, Kofoed-Branzk M, Heinrich F, Mashreghi MF, Kruglov A, Diefenbach A, Neumann C. c-Maf restrains T-bet-driven programming of CCR6-negative group 3 innate lymphoid cells. Elife. 2020 Feb 10;9. pii: e52549. doi: 10.7554/eLife.52549.
  • Addo RK, Heinrich F, Heinz GA, Schulz D, Sercan-Alp Ö, Lehmann K, Tran CL, Bardua M, Matz M, Löhning M, Hauser AE, Kruglov A, Chang HD, Durek P, Radbruch A, Mashreghi MF. Single-cell transcriptomes of murine bone marrow stromal cells reveal niche-associated heterogeneity. Eur J Immunol. 2019 Sep;49(9):1372-1379. doi: 10.1002/eji.201848053.
  • Lahmann A, Kuhrau J, Fuhrmann F, Heinrich F, Bauer L, Durek P, Mashreghi MF, Hutloff A. Bach2 Controls T Follicular Helper Cells by Direct Repression of Bcl-6. J Immunol. 2019 Apr 15;202(8):2229-2239. doi: 10.4049/jimmunol.1801400.
  • Neumann C, Blume J, Roy U, Teh PP, Vasanthakumar A, Beller A, Liao Y, Heinrich F, Arenzana TL, Hackney JA, Eidenschenk C, Gálvez EJC, Stehle C, Heinz GA, Maschmeyer P, Sidwell T, Hu Y, Amsen D, Romagnani C, Chang HD, Kruglov A, Mashreghi MF, Shi W, Strowig T, Rutz S, Kallies A, Scheffold A. c-Maf-dependent T(reg) cell control of intestinal T(H)17 cells and IgA establishes host-microbiota homeostasis. Nat Immunol. 2019 Apr;20(4):471-481. doi:10.1038/s41590-019-0316-2.
  • Siracusa F, Durek P, McGrath MA, Sercan-Alp Ö, Rao A, Du W, Cendón C, Chang HD, Heinz GA, Mashreghi MF, Radbruch A, Dong J. CD69(+) memory T lymphocytes of the bone marrow and spleen express the signature transcripts of tissue-resident memory T lymphocytes. Eur J Immunol. 2019 Jun;49(6):966-968. doi:10.1002/eji.201847982. Epub 2019 Jan 30.
  • Bardua M, Haftmann C, Durek P, Westendorf K, Buttgereit A, Tran CL, McGrath M, Weber M, Lehmann K, Addo RK, Heinz GA, Stittrich AB, Maschmeyer P, Radbruch H, Lohoff M, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. MicroRNA-31 Reduces the Motility of Proinflammatory T Helper 1 Lymphocytes. Front Immunol. 2018 Dec 6;9:2813. doi:10.3389/fimmu.2018.02813. eCollection 2018.
  • Matz M, Heinrich F, Zhang Q, Lorkowski C, Seelow E, Wu K, Lachmann N, Addo RK, Durek P, Mashreghi MF, Budde K. The regulation of interferon type I pathway-related genes RSAD2 and ETV7 specifically indicates antibody-mediated rejection after kidney transplantation. Clin Transplant. 2018 Dec;32(12):e13429. doi: 10.1111/ctr.13429.
  • Matz M, Heinrich F, Lorkowski C, Wu K, Klotsche J, Zhang Q, Lachmann N, Durek P, Budde K, Mashreghi MF. MicroRNA regulation in blood cells of renal transplanted patients with interstitial fibrosis/tubular atrophy and antibody-mediated rejection. PLoS One. 2018 Aug 13;13(8):e0201925. doi:10.1371/journal.pone.0201925. eCollection 2018.
  • Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C. Peptide-specific recognition of human cytomegalovirus strains controls adaptive natural killer cells. Nat Immunol. 2018 May;19(5):453-463. doi: 10.1038/s41590-018-0082-6.
  • Kawano Y, Petkau G, Stehle C, Durek P, Heinz GA, Tanimoto K, Karasuyama H, Mashreghi MF, Romagnani C, Melchers F. Stable lines and clones of long-term proliferating normal, genetically unmodified murine common lymphoid progenitors. Blood. 2018 May 3;131(18):2026-2035. doi: 10.1182/blood-2017-09-805259.
  • Siracusa F, McGrath MA, Maschmeyer P, Bardua M, Lehmann K, Heinz G, Durek P, Heinrich FF, Mashreghi MF, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Non-follicular reactivation of bone marrow resident memory CD4 T cells in immune clusters of the bone marrow. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 6;115(6):1334-1339. doi:10.1073/pnas.1715618115.
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  • Ammari M, Presumey J, Ponsolles C, et al. Delivery of miR-146a to Ly6Chigh Monocytes Inhibits Pathogenic Bone Erosion in Inflammatory Arthritis. Theranostics. 2018;8(21):5972–5985. Published 2018 Nov 13. doi:10.7150/thno.29313.
  • Siracusa F, Alp ÖS, Maschmeyer P, McGrath M, Mashreghi MF, Hojyo S, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Maintenance of CD8(+) memory T lymphocytes in the spleen but not in the bone marrow is dependent on proliferation. Eur J Immunol. 2017 Nov;47(11):1900-1905. doi: 10.1002/eji.201747063.
  • Strauß R, Rose T, Flint SM, et al. Type I interferon as a biomarker in autoimmunity and viral infection: a leukocyte subset-specific analysis unveils hidden diagnostic options. J Mol Med (Berl). 2017;95(7):753–765. doi:10.1007/s00109-017-1515-7
  • Derer A, Böhm C, Grötsch B, Grün JR, Grützkau A, Stock M, Böhm S, Sehnert B, Gaipl U, Schett G, Hueber AJ, David JP. Rsk2 controls synovial fibroblast hyperplasia and the course of arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):413-21.
  • Jürchott K, Schulz AR, Bozzetti C, Pohlmann D, Stervbo U, Warth S, Mälzer JN, Waldner J, Schweiger B, Olek S, Grützkau A, Babel N, Thiel A, Neumann AU. Highly Predictive Model for a Protective Immune Response to the A(H1N1)pdm2009 Influenza Strain after Seasonal Vaccination. PLoS One. 2016 Mar 8;11(3): e0150812.
  • Duroux-Richard I, Roubert C, Ammari M, Présumey J, Grün JR, Häupl T, Grützkau A, Lecellier CH, Boitez V, Codogno P, Escoubet J, Pers YM, Jorgensen C, Apparailly F. iR-125b controls monocyte adaptation to inflammation through mitochondrial metabolism and dynamics. 2016 Dec 29;128(26):3125-3136.
  • Alissafi T, Hatzioannou A, Ioannou M, Sparwasser T, Grün JR, Grützkau A, Verginis P. De novo-induced self-antigen-specific Foxp3+ regulatory T cells impair the accumulation of inflammatory dendritic cells in draining lymph nodes. J Immunol. 2015 Jun 15;194(12):5812-24.
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