AG Hiepe

Auf neuen Wegen gegen Autoimmunerkrankungen

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Autoimmunologie

Nach Stammzelltransplantationen verschwinden die Symptome von Autoimmunerkrankungen. Gezielte Eingriffe in das Immunsystem könnten den gleichen Effekt haben – bei weitaus geringeren Nebenwirkungen.

Autoantikörper tragen zu vielen Autoimmunerkrankungen bei, etwa zum Systemischen Lupus Erythrematodes (SLE). Unsere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass krankmachende Autoantikörper häufig von langlebigen Gedächtnis-Plasmazellen gebildet werden, die im entzündeten Gewebe und im Knochenmark überleben und von den gängigen immun-
suppressiven Therapien nicht beseitigt werden. Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Produktion
der schädlichen Autoantikörper durch Ausschaltung der sie erzeugenden Plasmazellen zu verhindern. Das wäre ein enormer Fortschritt in der Behandlung von SLE und vieler anderer Autoantikörper-vermittelter chronisch-entzündlicher Erkrankungen.

Ein Verfahren zur Therapie sehr schwerer Autoimmunerkrankungen ist die autologe Stammzelltransplantation. Dabei werden dem Patienten eigene, zuvor entnommene Stammzellen übertragen. Vor dieser Rückübertragung wird durch eine spezielle Behandlung das gesamte erworbene Immunsystem ausgelöscht, einschließlich der Gedächtniszellen, also auch der krankmachenden Gedächtnis-Plasmazellen. Bei vielen so behandelten Patienten kommt die Autoantikörper-Produktion völlig zum Erliegen. Parallel dazu verschwinden auch die Symptome der Autoimmunerkrankung, und zwar dauerhaft, was durch die sonst gängigen Therapien bisher nicht erreicht werden kann – es entwickelt sich ein gesundes Immunsystem. Bei der Behandlung sind die Patienten allerdings vorübergehend Infektionen schutzlos ausgesetzt, wodurch lebensbedrohliche Infektionen möglich sind. Deshalb versuchen wir Plasmazellen gezielt zu beseitigen und dabei andere Zellen des erworbenen Immunsystems zu schonen.

Erste Erfolge verzeichneten wir mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib, der bereits erfolgreich zur Therapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Plasmazellerkrankung, eingesetzt wird. In einer Studie an Patienten mit SLE konnten wir eine deutliche klinische Verbesserung sowie einen signifikanten Rückgang der Autoantikörper-Spiegel messen. Proteasom-
Inhibitoren beseitigen allerdings alle Plasmazellen, auch solche, die schützende Antikörper produzieren.

Daher arbeiten wir an einer völlig neuen Strategie. Wir haben ein Verfahren entwickelt, das Plasmazellen anhand der Spezifität der von ihnen produzierten Antikörper abtötet, während alle anderen Plasmazellen erhalten bleiben. Diesen Ansatz testen wir nun in autoimmunen Mausmodellen.

Stichworte
Autoimmunerkrankungen
Gedächtnis-Plasmazellen
Autoantikörper
Zelltherapie
Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation

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Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Falk Hiepe

Wissenschaftler
Dr. med. Tobias Alexander,
Dr. Qingyu Cheng
PD Dr. med.Philipp Enghard
Dr. Manuela Frese-Schaper
Dr. rer. nat. Velia Gerl
Prof. Dr. med. Bimba F. Hoyer (Gastwissenschaftlerin)
Laleh Khodadadi, PhD
Dr. Thomas Rose

Ph. D. Studenten
Anne von Bülow
Hannah Brandt
Paul Freund
Nina Görlich
Jacob Kujat
Dominik Lammerding
Spyridon Lipka
Jonas Martin
Sarnai Naran
Lennard Ostendorf
Andreas Pelz
Veronika Scholz
Christopher Skopnik
Lydia Zorn

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Univ.-Prof. Dr. med. Renate Arnold, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CVK, Med. Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Berlin, Germany

Prof. Dr. Klemens Budde and Dr. Michael Dürr, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Nephrologie, Berlin, Germany

Prof. Dr. Richard Burt, Northwestern University, Department of Medicine, Division of Immunotherapy, Chicago, USA

Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Dörner, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Medizinische Klinik m.S. Rheumatologie und Klin. Immunologie, Berlin

Univ.-Prof. Dr. Peter M. Kloetzel, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Institut für Biochemie, Berlin, Germany

Univ.-Prof. Dr. Rudolf Manz, Universität zu Lübeck, Institut für Systemische Entzündungsforschung ISEF, Lübeck, Germany

Prof. Dr. Edgar Meinl, Institut für Klinische Neuroimmunologie, Ludwig Maximilian Universität München, Germany

Prof. Dr. Andreas Meisel and Dr. Siegfried Kohler, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany

Prof. Dr. med. Thomas Porstmann, Seramun Diagnostica GmbH, Heidesee, Germany

Prof. Dr. Michael Reth, Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg. Germany

Dr. Jürgen Schmitz, Dr. Andrzej Dzionek, Dr. Barbara Behle, Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany

Dr. Wolfgang Schlumberger, EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG, Lübeck, Germany

Prof. Dr. David Tarlinton, Walter und Eliza-Hall-Institut für Medizinische Forschung, Melbourne, Australia

Univ.-Prof. Dr. med. Reinhard E. Voll, Universitätsklinikum Freiburg, Med. Klinik, Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Freiburg, Germany

Prof. Dr. rer. nat. Hedda Wardemann, DKFZ, Heidelberg, Germany

Univ.-Prof. Dr. med. Margitta Worm, Charité – Universitätsmedizin Berlin, CCM, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Berlin, Germany

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  1. Scheibe, F., H. Pruss, A. M. Mengel, S. Kohler, A. Numann, M. Kohnlein, K. Ruprecht, T. Alexander, F. Hiepe, and A. Meisel. 2017. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 88: 366-370.
  2. Wilhelm, T. R., A. Taddeo, O. Winter, A. R. Schulz, J. N. Malzer, C. Domingo, R. Biesen, T. Alexander, A. Thiel, A. Radbruch, F. Hiepe, and V. Gerl. 2016. Siglec-1-positive plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in human peripheral blood: A semi-mature and myeloid-like subset imbalanced during protective and autoimmune responses. Clin Immunol 163: 42-51.
  3. Hiepe, F., and A. Radbruch. 2016. Plasma cells as an innovative target in autoimmune disease with renal manifestations. Nat Rev Nephrol 12: 232-240.
  4. Taddeo, A., V. Gerl, B. F. Hoyer, H. D. Chang, S. Kohler, H. Schaffert, A. Thiel, A. Radbruch, and F. Hiepe. 2015. Selection and depletion of plasma cells based on the specificity of the secreted antibody. Eur J Immunol 45: 317-319.
  5. Khodadadi, L., Q. Cheng, T. Alexander, O. Sercan-Alp, J. Klotsche, A. Radbruch, F. Hiepe, B. F. Hoyer, and A. Taddeo. 2015. Bortezomib Plus Continuous B Cell Depletion Results in Sustained Plasma Cell Depletion and Amelioration of Lupus Nephritis in NZB/W F1 Mice. PloS one 10: e0135081.
  6. Alexander, T., R. Sarfert, J. Klotsche, A. A. Kuhl, A. Rubbert-Roth, H. M. Lorenz, J. Rech, B. F. Hoyer, Q. Cheng, A. Waka, A. Taddeo, M. Wiesener, G. Schett, G. R. Burmester, A. Radbruch, F. Hiepe, and R. E. Voll. 2015. The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 74: 1474-1478.
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