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AG Niesner

Wie tiefe Einblicke in den lebenden Organismus
Neues über chronische Entzündungen preisgeben

Einleitung
Mitarbeitende
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Drittmittelprojekte
Ausgewählte Publikationen

Biophysikalische Analytik

Mit neuen Verfahren der optischen Mikroskopie lässt sich das Zusammenspiel einzelner Zellen und Moleküle im lebenden Körper beobachten. Dadurch erhalten wir wertvolle Erkenntnisse über die Ursachen chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Hochauflösende Bildgebungsverfahren erlauben heute tiefe Einblicke in den lebenden Organismus. Damit kann man den Zellen sozusagen bei der Arbeit zuschauen und beobachten, was bei Fehlfunktionen passiert.

Unsere Arbeitsgruppe entwickelt Techniken der optischen Mikroskopie, um chronisch-entzündliche Prozesse und ihre Ursachen besser zu verstehen. Im Mittelpunkt steht dabei die intravitale Multi-Photonen-Mikroskopie.

Die Multiple-Sklerose, eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, beginnt bei den meisten Patienten zunächst schubartig und nimmt dann einen stetig fortschreitenden Verlauf. Zur Entstehung der Krankheit trägt oxidativer Stress, also die übermäßige Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen, nach vorherrschender Überzeugung wesentlich bei. Ähnliche Vorgänge finden auch während anderer chronisch-entzündlichen Erkrankungen statt, wie z.B. SLE (Lupus).

Wir haben eine Technologie entwickelt, die Multi-Photonen-Mikroskopie und Fluoreszenzlebensdauer-Bildgebung der zelleigenen Moleküle NADH und NADPH (zusammenfassend als NAD(P)H bezeichnet) vereint, um den Energiehaushalt von Zellen sowohl in Kultur als auch in lebenden Organismen beobachten zu können. Dabei konnten wir die spezifische Aktivität relevanter NAD(P)H-abhängiger Enzyme visualisieren, unter anderen, denen Enzymen, die zum oxidativen Stress führen – und zwar sowohl in Zellen von MS-Patienten als auch an Versuchstieren. Wir konnten zeigen, dass diese NAD(P)H-abhängigen Enzyme, sogenannte NADPH-Oxidasen, an der Bildung eines Gedächtnisses für oxidativen Stress in den späten Phasen der Erkrankung beteiligt sind. Zu den gehirneigenen Zellen, in den NADPH-Oxidasen aktiviert sind, gehören die Astrozyten und die Mikroglia und das, selbst wenn in Gehirn keine Zellen des Immunsystems mehr zu finden sind. Dies führt zu einer anhaltenden Schädigung der Nervenzellen und somit zur dauerhaften Beeinträchtigung der Patienten.

Wir vermuteten, dass Antikörper gegen Bestandteile des Hirngewebes für das Gedächtnis des oxidativen Stresses im chronisch entzündeten Gehirn verantwortlich sind. Diese Antikörper könnten von langlebigen Plasmazellen produziert werden, die im Gehirn von MS-Patienten und Versuchstieren gefunden wurden. Mit Hilfe unserer Methode konnten wir zeigen, dass solche Antikörper zu einer starken Aktivierung der NADPH Oxidasen im Hirngewebe von Epilepsiepatienten führt.

Antikörperproduzierende, langlebige Plasmazellen sind nicht nur im entzündeten Gehirn zu finden. Typischerweise stellen sie durch langanhaltende Titer im Knochenmark das Immungedächtnis sicher. In SLE Patienten sind sie in der Niere zu finden und tragen durch Antikörper gegen z.B. dsDNS zur Gewebeschädigung bei. Um diese weiteren Rollen der Plasmazellen im lebenden Organismus untersuchen zu können, haben wir eine mikroendoskopische Methode entwickelt, die es uns erlaubt, im Mausmodell das Netzwerk der Blutgefäße sowie Plasmazellen und Stützzellen des Knochenmarks über mehrere Monate zu beobachten. Außerdem, haben wir eine weitere mikroskopische Methode entwickelt, um Plasmazellen und umliegendes Gewebekompartimente in der Niere beobachten zu können.

Wir gehen davon aus, dass wir mit unseren Methoden den Beitrag langlebiger Plasmazellen zur Entstehung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie SLE und MS genauer erfassen können.

Stichworte
Chronische Entzündung des Gehirns
Mikroskopie in lebenden Organismen (Intravitalmikroskopie)
Longitudinale Mikroendoskopie des Knochenmarks
Quantitative Bildgebung des Energiehaushaltes in lebenden Organismen

Biophysikalische Analytik Prof. Dr. rer. nat. Raluca Niesner Tel +49 (0)30 28460-683 niesner@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiterin
Prof. Dr. rer. nat. Raluca A. Niesner

Wissenschaftler
Dr. Asylkhan Rakhymzhan

Doktoranden
Ruth Leben
Alexander Fiedler
Wjatscheslaw Liublin
Ralf Köhler

Bachelor/Diplom/Master
Mireille Ngokingha Tchouto

Technische Assistenz
Peggy Mex
Robert Günther

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Volker Andresen, LaVision Biotec – Milteny, Bielefeld/Germany

Dr. Marcus Beutler, APE, Berlin/Germany

Prof. Georg Duda, Julius-Wolf-Institute, Charité /Berlin/Germany

Dr. David Entenberg, Albert Einstein College of Medicine/Intravital Imaging/ New York/US

Prof. Dr. Susanne Hartmann, Freie Universität, Berlin /Veterinary Medicine/Berlin/Germany

Prof. Dr. Anja E. Hauser, DRFZ and Charité/Immune Dynamics/ Berlin/Germany

Prof. Dr. Frank Heppner, Charité /Neuropathology/Berlin/Germany

Dr. Julia Jellusowa, University Freiburg/Faculty for Biology/Freiburg/Germany

Romano Matthys, RISystem, Davos/Switzerland

Prof. Dr. Dirk Mielenz, University Nürenberg-Erlangen / Immunology/ Erlangen/Germany

Prof. Dr. Friedemann Paul, Charité /Neuroimmunology/Berlin/Germany

Dr. Helena Radbruch, Charité /Neuropathology/Berlin/Germany

Prof. Dr. Tim Schulz, DIfE / Potsdam/Germany

Dr. Heinrich Spiecker, LaVision Biotec – Milteny, Bielefeld/Germany

Prof. Dr. Reinhard Voll, University Hospital Freiburg/Rheumatology/Freiburg/Germany

Prof. Dr. Carolina Wählby, Uppsala University/Quantitative Microscopy/Upsalla/Sweden

Prof. Dr. Jürgen Zentek, Freie Universität, Berlin / Veterinary Medicine /Berlin/Germany

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DFG: TRR130, C01

DFG: FOR2165-2, TP7

Einstein Stiftung: Kooperationsprojekt mit Prof. A.E. Hauser und Prof. M. Leisegang, über T-Zell-Therapien in Multi-Myeloma (Charité)

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  1. “Teriflunomide does not change dynamics of NADPH oxidase activation and neuronal dysfunction during neuroinflammation.” Mothes, C. Ulbricht, R. Leben, R. Günther, A.E. Hauser, H. Radbruch*, R.A. Niesner*. Front. Mol. Biosci. 2020.
  2. “B cell speed and B-FDC contacts in germinal centers determine plasma cell output via Swiprosin-1/EFhd2.” Reimer D., Meyer-Hermann M., Rakhymzhan A., Steinmetz T., Tripal P., Thomas J., Boettcher M., Mougiakakos D., Schulz S.R., Urbanczyk S., Hauser A.E., Niesner R.A.*, Mielenz D.* Cell Reports.
  3. “Co-registered spectral optical coherence tomography and two-photon microscopy for multimodal near-instantaneous deep-tissue imaging.” Rakhymzhan, L. Reuter, R. Raspe, D. Bremer, R. Günther, R. Leben, J. Heidelin, V. Andresen, S. Cheremukhin, H. Schulz-Hildebrandt, M.G. Bixel, R.H. Adams, H. Radbruch, G. Hüttmann, A.E. Hauser, R.A. Niesner. Cytometry Part A.2020 May.97(5):515-527.doi: 10.1002/cyto.a.24012.
  4. „Systematic Enzyme Mapping of Cellular Metabolism by Phasor-Analyzed Label-Free NAD(P)H Fluorescence Lifetime Imaging.“ Leben*, M. Köhler*, H. Radbruch, A.E. Hauser, R. Niesner. IJMS. 2019.
  5. Synergistic Strategy for Multicolor Two-photon Microscopy: Application to the Analysis of Germinal Center Reactions In Vivo.“ Rakhymzhan A, Leben R, Zimmermann H, Günther R, Mex P, Reismann D, Ulbricht C, Acs A, Brandt AU, Lindquist RL, Winkler TH, Hauser AE, Niesner RASci Rep. 2017 Aug 2;7(1):7101. doi: 10.1038/s41598-017-07165-0.
  6. Longitudinal intravital imaging of the femoral bone marrow reveals plasticity within marrow vasculature.“ Reismann D, Stefanowski J, Günther R, Rakhymzhan A, Matthys R, Nützi R, Zehentmeier S, Schmidt-Bleek K, Petkau G, Chang HD, Naundorf S, Winter Y, Melchers F, Duda G, Hauser AE*, Niesner RA*. Nat Commun. 2017 Dec 18;8(1):2153. doi: 10.1038/s41467-017-01538-9.
  7. Phasor-Based Endogenous NAD(P)H Fluorescence Lifetime Imaging Unravels Specific Enzymatic Activity of Neutrophil Granulocytes Preceding NETosis.“ Leben R, Ostendorf L, van Koppen S, Rakhymzhan A, Hauser AE, Radbruch H, Niesner RA. Int J Mol Sci. 2018 Mar 29;19(4). pii: E1018. doi: 10.3390/ijms19041018.
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