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AG Niesner

Tiefe Einblicke in den lebenden Organismus

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Biophysikalische Analytik

Mit neuen Verfahren der optischen Mikroskopie lässt sich das Zusammenspiel einzelner Zellen und Moleküle im Körper beobachten. Dadurch erhalten wir wertvolle Erkenntnisse über die Ursachen chronisch-entzündlicher Erkrankungen.

Hochauflösende Bildgebungsverfahren erlauben heute tiefe Einblicke in den lebenden Organismus. Damit kann man den Zellen sozusagen bei der Arbeit zuschauen und beobachten, was bei Fehlfunktionen passiert. Unsere Arbeitsgruppe entwickelt Techniken der optischen Mikroskopie, um chronisch-entzündliche Prozesse und ihre Ursachen besser zu verstehen. Im Mittelpunkt steht dabei die intravitale Multi-Photonen-Mikroskopie.

Die Multiple-Sklerose, eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, beginnt bei den meisten Patienten zunächst schubartig und nimmt dann einen stetig fortschreitenden Verlauf. Zur Entstehung der Krankheit trägt oxidativer Stress, also die übermäßige Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen, nach vorherrschender Überzeugung wesentlich bei. Mithilfe der Multi-Photonen-
Mikroskopie konnten wir anhand der Fluoreszenz der zelleigenen Moleküle NADH und NADPH (zusammenfassend als NAD(P)H bezeichnet) den Energiehaushalt lebender Zellen beobachten. Dabei konnten wir die Aktivität NAD(P)H-abhängiger Enzyme, die zum oxidativen Stress führen, visualisieren – und zwar sowohl in Zellen von MS-Patienten als auch an Versuchstieren.

Wie sich herausstellte, sind dieNAD(P)H-abhängigen Enzyme, sogenannte NADPH-Oxidasen, an der Bildung eines Gedächtnisses für oxidativen Stress beteiligt. Dies führt zu einer anhaltenden Schädigung der Nervenzellen und somit zur dauerhaften Beeinträchtigung von MS-Patienten.

In der frühen, akuten Phase der Krankheit tragen, wie wir zeigen konnten, in das Gehirn einwandernde periphere Makrophagen und Monozyten, aber auch gehirneigene Mikroglia und Astrozyten maßgeblich zur Erzeugung der freien Sauerstoffradikalen mithilfe von NADPH-Oxidasen bei. In der späteren progressiven Phase der Erkrankung bleiben die NADPH-Oxidasen weiterhin aktiv und führen zu oxidativem Stress, selbst wenn im Gehirn keine Zellen des Immunsystems mehr zu finden sind. In dieser Phase geht der oxidative Stress von den gehirneigenen Astrozyten und Mikroglia aus. Wir konnten zusätzlich zeigen, dass eine antioxidative Zusatztherapie MS-Patienten in der schubartigen Phase helfen kann.

Wodurch das von uns beschriebene Gedächtnis des oxidativen Stresses in MS entsteht, ist noch unklar. Neuste Forschungsergebnisse deuten auf langlebige Plasmazellen als mögliche Verursacher hin. Diese Zellen befinden sich typischerweise in Nischen des Knochenmarks.

Um die Hinweise zu überprüfen, haben wir eine mikroendoskopische Methode entwickelt, die es uns erlaubt, im Mausmodell das Netzwerk der Blutgefäße sowie Plasmazellen und Stützzellen des Knochenmarks über mehrere Monate zu beobachten. Wir gehen davon aus, dass wir mit unseren Methoden den Beitrag langlebiger Plasmazellen zur Entstehung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie MS genauer erfassen können.

Stichworte
Chronische Entzündung des Gehirns
Mikroskopie in lebenden Organismen (Intravitalmikroskopie)
Longitudinale Mikroendoskopie des Knochenmarks
Quantitative Bildgebung des Energiehaushaltes in lebenden Organismen

Biophysikalische Analytik Prof. Dr. rer. nat. Raluca Niesner Tel +49 (0)30 28460-683 niesner@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat. Raluca A. Niesner

Wissenschaftler
Dr. Asylkhan Rakhymzhan

Doktoranden
Ruth Leben
Markus Köhler
Alexander Fiedler
David Reismann

Bachelor/Diplom/Master
Lucie Reuter
Keven Mauersberger

Technische Assistenz
Peggy Mex
Robert Günther

Studenten
Martin Tschaikner
Wjatscheslaw Liublin
Linus Aulich

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Volker Andresen, LaVision Biotec – Milteny, Bielefeld/Germany

Dr. Marcus Beutler, APE, Berlin/Germany

Prof. Georg Duda, Julius-Wolf-Institute, Charité /Berlin/Germany

Dr. David Entenberg, Albert Einstein College of Medicine/Intravital Imaging/ New York/US

Prof. Dr. Susanne Hartmann, Freie Universität, Berlin /Veterinary Medicine/Berlin/Germany

Prof. Dr. Anja E. Hauser, DRFZ and Charité/Immune Dynamics/ Berlin/Germany

Prof. Dr. Frank Heppner, Charité /Neuropathology/Berlin/Germany

Dr. Julia Jellusowa, University Freiburg/Faculty for Biology/Freiburg/Germany

Romano Matthys, RISystem, Davos/Switzerland

Prof. Dr. Dirk Mielenz, University Nürenberg-Erlangen / Immunology/ Erlangen/Germany

Prof. Dr. Friedemann Paul, Charité /Neuroimmunology/Berlin/Germany

Dr. Helena Radbruch, Charité /Neuropathology/Berlin/Germany

Prof. Dr. Tim Schulz, DIfE / Potsdam/Germany

Dr. Heinrich Spiecker, LaVision Biotec – Milteny, Bielefeld/Germany

Prof. Dr. Reinhard Voll, University Hospital Freiburg/Rheumatology/Freiburg/Germany

Prof. Dr. Carolina Wählby, Uppsala University/Quantitative Microscopy/Upsalla/Sweden

Prof. Dr. Jürgen Zentek, Freie Universität, Berlin / Veterinary Medicine /Berlin/Germany

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DFG: TRR130, C01

DFG: FOR2165-2, TP7

ISAC: ISAC Scholar Collaboration Grant together with Carolina Wählby

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  1. Synergistic Strategy for Multicolor Two-photon Microscopy: Application to the Analysis of Germinal Center Reactions In Vivo.“ Rakhymzhan A, Leben R, Zimmermann H, Günther R, Mex P, Reismann D, Ulbricht C, Acs A, Brandt AU, Lindquist RL, Winkler TH, Hauser AE, Niesner RA. Sci Rep. 2017 Aug 2;7(1):7101. doi: 10.1038/s41598-017-07165-0.
  2. Analyzing Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase Activation in Aging and Vascular Amyloid Pathology.“ Radbruch H, Mothes R, Bremer D, Seifert S, Köhler R, Pohlan J, Ostendorf L, Günther R, Leben R, Stenzel W, Niesner RA*, Hauser AE.* Front Immunol. 2017 Jul 31;8:844. doi: 10.3389/fimmu.2017.00844. eCollection 2017.
  3. Longitudinal intravital imaging of the femoral bone marrow reveals plasticity within marrow vasculature.“ Reismann D, Stefanowski J, Günther R, Rakhymzhan A, Matthys R, Nützi R, Zehentmeier S, Schmidt-Bleek K, Petkau G, Chang HD, Naundorf S, Winter Y, Melchers F, Duda G, Hauser AE*, Niesner RA*. Nat Commun. 2017 Dec 18;8(1):2153. doi: 10.1038/s41467-017-01538-9.
  4. Phasor-Based Endogenous NAD(P)H Fluorescence Lifetime Imaging Unravels Specific Enzymatic Activity of Neutrophil Granulocytes Preceding NETosis.“ Leben R, Ostendorf L, van Koppen S, Rakhymzhan A, Hauser AE, Radbruch H, Niesner RA. Int J Mol Sci. 2018 Mar 29;19(4). pii: E1018. doi: 10.3390/ijms19041018.
  5. „Multiplexed fluorescence microscopy reveals heterogeneity among stromal cells in mouse bone marrow sections“ Holzwarth K., Köhler R., Philipsen L., Tokoyoda K., Ladyhina V., Wählby C., Niesner R.A., Hauser A.E. Cytometry Part A, 2018
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