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Interaktion von Immunsystem und Mikrobiota bei chronischen Entzündungen

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Das Zusammenspiel zwischen den Bakterien des Darms und den Zellen des Immunsystems ist entscheidend für die Gesundheit eines Menschen. Doch wie funktioniert diese Interaktion genau und welche Rolle spielt das Mikrobiom bei chronisch-entzündlichen Krankheiten?

Chronische Entzündungsprozesse werden durch äußere (extrinsische) und innere (intrinsische) Faktoren beeinflusst, die die Krankheit aufrechterhalten und zur Zerstörung des betroffenen Gewebes führen. Intrinsische Faktoren sind z.B. genetische Veranlagungen und das Auftreten von Immunantworten, die gegen körpereigene Strukturen gerichtet sind. Unter extrinsischen Faktoren werden u.a. Umwelteinflüsse wie Ernährung, Lebensführung und die Darmflora gezählt. Das Mikrobiom, also die Gesamtheit der Mikroorganismen, stellt ein essentielles Bindeglied zwischen dem Wirtsimmunsystem und der Umwelt dar. Chronische Entzündungen gehen mit dramatischen Veränderungen der Darmflora einher und es gibt andererseits deutliche Hinweise darauf, dass rheumatische Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und autoimmune Kolitis durch die Bakterien des Darms beeinflusst werden können.
Einer der Hauptmechanismen des Immunsystems, die Mikroorganismen der Darmflora zu kontrollieren, ist die Produktion von Immunoglubolin A (IgA) an mukosalen Oberflächen. Wir haben in vorangegangenen Arbeiten bereits gezeigt, dass Lymphotoxine (LT), die von bestimmten Zellen des angeborenen Immunsystem (ILC3) produziert werden, die IgA-Produktion regulieren, und damit die Darmflorazusammensetzung und die Entwicklung von Autoimmunreaktionen. Wir entschlüsseln, wie das Immunsystem die Mikroorganismen des Darms kontrolliert, die Rolle verschiedener Bakterien bei der Entwicklung von Autoimmunität und entwickeln Konzepte und Werkzeuge zur selektiven Bestimmung und Erfassung solcher Bakterien.
Chronische Entzündungen, die durch Autoimmunreaktionen bedingt sind, führen zur Zerstörung des betroffenen Gewebes. Deshalb denken wir, dass die effektive Behandlung von chronischer rheumatoider Arthritis nicht nur die Entzündung vermindern, sondern auch die Funktionalität des Gewebes wieder herstellen sollte. Wir haben bereits gezeigt, dass TNF, einer der wichtigsten Auslöser für Entzündungsreaktionen, die Gewebsheilung während autoimmuner Kolitis blockiert, indem es eine erhöhte Bildung des Bindeproteins für den Botenstoff IL-22 in Epithelzellen bewirkt. Die Hemmung von TNF erhöht die Aktivität von IL-22. Als Folge kommt es zu einer vermehrten Zellteilung von Epithelzellen und zur Bildung antibakterieller Substanzen. Wir untersuchen die Mechanismen der Interaktion zwischen chronischen Entzündungen und der Wiederherstellung von Geweben, um neue Möglichkeiten der Regeneration von Geweben zu identifizieren, die für therapeutische Behandlungen bezüglich rheumatoider Arthritis verwendet werden können.

Chronische Entzündung Dr. Andrey Kruglov Tel +49 (0)30 28460-641/643 kruglov@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Andrey Kruglov

Studierende
Justus Ninnemann, PhD Student
Katharina Kurz, PhD Studentin
Julia Röchert, Master Student
Sarah Khedhayir, Bachelor Studentin

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• Prof. Dr. Mathias Heikenwälder DKFZ, Heidelberg, Germany
• Dr. Anja Kühl Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Stefan Kaufmann, MPIIB, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Britta Siegmund, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Dennis Poddubny, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Paul Friedemann, Charite, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Bastian Opitz, Charite, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Ivaylo Ivanov, Columbia University, New York, USA
• Prof. Dr. Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA
• Prof. Dr. Harald Prüß, Charite, Berlin, Germany
• Prof. Dr. Thomas Kammertoens, MDC, Berlin, Germany

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  1. Neumann C, Blume J, Roy U, Teh PP, Vasanthakumar A, Beller A, Liao Y, Heinrich F, Arenzana TL, Hackney JA, Eidenschenk C, Gálvez EJC, Stehle C, Heinz GA, Maschmeyer P, Sidwell T, Hu Y, Amsen D, Romagnani C, Chang HD, Kruglov A, Mashreghi MF, Shi W, Strowig T, Rutz S, Kallies A, Scheffold A. c-Maf-dependent Tregcell control of intestinal TH17 cells and IgA establishes host-microbiota homeostasis. Nat Immunol. 2019 Apr;20(4):471-481.
  2. Mazzoni A, Maggi L, Siracusa F, Ramazzotti M, Rossi MC, Santarlasci V, Montaini G, Capone M, Rossettini B, De Palma R, Kruglov A, Chang HD, Cimaz R, Maggi E, Romagnani S, Liotta F, Cosmi L, Annunziato F. Eomes controls the development of Th17-derived (non-classic) Th1 cells during chronic inflammation. Eur J Immunol. 2019 Jan;49(1):79-95.
  3. Atretkhany KN, Mufazalov IA, Dunst J, Kuchmiy A, Gogoleva VS, Andruszewski D, Drutskaya MS, Faustman DL, Schwabenland M, Prinz M, Kruglov AA, Waisman A, Nedospasov SA Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in CNS autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 18;115(51):13051-13056.
  4. Robak OH, Heimesaat MM, Kruglov AA, Prepens S, Ninnemann J, Gutbier B, Reppe K, Hochrein H, Suter M, Kirschning CJ, Marathe V, Buer J, Hornef MW, Schnare M, Schneider P, Witzenrath M, Bereswill S, Steinhoff U, Suttorp N, Sander LE, Chaput C, Opitz B. Antibiotic treatment-induced secondary IgA deficiency enhances susceptibility to Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Clin Invest. 2018 Jul 16. pii: 97065. doi: 10.1172/JCI97065.
  5. Korneev KV, Kondakova AN, Sviriaeva EN, Mitkin NA, Palmigiano A, Kruglov AA, Telegin GB, Drutskaya MS, Sturiale L, Garozzo D, Nedospasov SA, Knirel YA, Kuprash DV. Hypoacylated LPS from Foodborne Pathogen Campylobacter jejuni Induces Moderate TLR4-Mediated Inflammatory Response in Murine Macrophages. Front Cell Infect Microbiol. 2018 Feb 27;8:58. doi: 10.3389/fcimb.2018.00058
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