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Entwicklung und Funktion des angeborenen Immunsystems

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Entwicklung des Immunsystems

Im Fokus unseres Interesses steht die Rolle des evolutionär alten, angeborenen Immunsystems bei chronisch-entzündlichen und rheumatologischen Erkrankungen. Hierbei interessiert uns vor allem der Einfluss des Mikrobioms auf die Entwicklung und den Verlauf dieser Erkrankungen. Epitheliale Grenzflächen mit der Umwelt sind einerseits Einfallstor für Pathogene und andererseits natürlicherweise dicht besiedelt von einer komplexen Ansammlung von Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten, des sog. Mikrobioms. Mehrzellige Organismen leben seit Millionen von Jahren in steter Ko-Evolution mit diesen ubiquitären Komponenten ihrer Umwelt. Es wird vermutet, dass die dauernde Interaktion mit dem Mikrobiom zur Selektion robuster, adaptiver Signalnetzwerke geführt hat, die den Organismus gegen diese kontinuierliche Herausforderung schützen. Neue Daten zeigen aber auch, dass Veränderungen im Ökosystem Mikrobiom chronische Entzündungsprozesse auslösen oder unterhalten können. Wir haben Beiträge zur Rolle des Mikrobioms bei der Entstehung von Entzündungsprozessen geleistet. So konnten wir zeigen, dass die Schwelle für die Aktivierung des angeborenen Immunsystems in der Abwesenheit des Mikrobioms (in sog. keimfreien Tieren) stark erhöht ist. Signale des Mikrobioms verändern den metabolischen Grundzustand des angeborenen Immunsystens und tragen zur epigenetischen Remodellierung des Reguloms von Immunzellen bei, die einerseits die Fitness des Immunsystems gegenüber Pathogenen ermöglichen, aber andererseits auch chronisch-entzündliche Prozesse unterhalten können.

Entzündungsprozesse finden oft an Grenzflächen mit der Umwelt statt (Darm, Haut, Lunge). Diese sind von Gewebe-residenten Immunzellen bevölkert, die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr an Grenzflächen spielen, aber eben auch bei fehlgeleiteter Aktivierung Entzündungsprozesse unterhalten. Vor allem die vor einigen Jahren entdeckten Innate Lymphoid Cells (ILC), eine Familie von Lymphozyten des angeborenen Immunsystems, sind ein wichtiger Schwerpunkt unserer Forschung. In den letzten Jahren hat unsere Forschung neue Paradigmen für eine Rolle des Immunsystems bei Regenerationsvorgängen des Epithels und bei der Organhomöostase zu Tage gefördert. Vor allem Immunzellen, die in Geweben resident sind, produzieren nicht nur die üblichen Zytokine, die eine Immunabwehr koordinieren, sondern auch Wachstumsfaktoren, die Gewebereparatur und -umbau und Regeneration von geschädigten Organen regulieren. Solch neue Paradigmen für unkonventionelle Rollen des Immunsystems bei der Organhomöostase exponieren neue therapeutische Wege für bisher schwer behandelbare Erkrankungen (wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Allergien, etc.), die allesamt durch gestörte Adaptation an Komponenten der Umwelt gekennzeichnet sind.

Stichworte
Mikrobiom
Angeborenes Immunsystem
Chronische Entzündung
Gewebehomöostase
Innate Lymphoid Cells, ILC

Link zur Webseite an der Charité: http://charite-mikrobiologie.de/diefenbach-lab/

Entwicklung des Immunsystems Prof. Dr. Andreas Diefenbach Tel +49 30 450 524 171 andreas.diefenbach@charite.de Zur Person
Liaison-Gruppe mit der Charité / Partner und Projekte
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Gruppenleiter
Univ.-Prof. Dr. Andreas Diefenbach

Wissenschaftler:innen
Dr. Oliver Hölsken
Dr. Atsuyo Ikeda
Dr. Manuel Jakob
Dr. Irene Mattiola
Dr. Mario Witkowski

Doktorand:innen
Anna Fagundes
Stylianos Gnafakis
Jakob Haase
Michael Kofoed-Branzk
Anita Kowalczyk
Lorenz Mertens
Diego Perez
Omer Shomrat
Caroline Tizian

MTA
Karin Oberle, Lab manager
Thordis Hohnstein

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Original Articles

Witkowski, M., C.Tizian, M.Ferreira-Gomes, D.Niemeyer, T.C.Jones, F.Heinrich, S.Frischbutter, S.Angermair, T.Hohnstein, I.Mattiola, P.Nawrath, S.Mc Ewen, S.Zocche, E.Viviano, G.A.Heinz, M.Maurer, U.Kölsch, R.L.Chua, T.Aschman, C.Meisel, J.Radke, B.Sawitzki, J.Roehmel, K.Allers, V.Moos, T.Schneider, L.Hanitsch, M.A.Mall, C.Conrad, H.Radbruch, C.U.Duerr, J.A.Trapani, E.Marcenaro, T.Kallinich, V.M.Corman, F.Kurth, L.E.Sander, Christian Drosten, S.Treskatsch, P.Durek, A.Kruglov, A.Radbruch, M.F.Mashreghi, and A.Diefenbach. 2021. Untimely TGFb responses in severe COVID-19 limit antiviral function of NK cells. Nature. 600:295-301

Guendel, F., M.Kofoed-Branzk, K.Gronke, C.Tizian, M.Witkowski, H-W.Cheng, G.A.Heinz, F.Heinrich, P.Durek, P.S.Norris, C.F.Ware, C.Ruedl, S.Herold, K.Pfeffer, T.Hehlgans, A.Waisman, B.Becher, A.D.Giannou S.Brachs, K.Ebert, Y.Tanriver, B.Ludewig, M-F.Mashreghi, A.A.Kruglov, and A.Diefenbach. 2020. Group 3 innate lymphoid cells program a distinct subset of IL-22BP-producing dendritic cells demarcating solitary intestinal lymphoid tissues. Immunity. 53:1015-1032.

Schaupp L, S.Muth, L.Rogell, M.Kofoed-Branzk, F.Melchior, S.Lienenklaus, S.C.Ganal-Vonarburg, M.Klein, F.Guendel, T.Hain, K.Schütze, U.Grundmann, V.Schmitt, M.Dorsch, J.Spanier, P.Tegtmeyer, T.Schwanz, S.Jäckel, C.Reinhardt, T.Bopp, S.Danckwardt, K.Mahnke, G.A.Heinz, M.F.Mashreghi, P.Durek, U.Kalinke, O.Kretz, T.B.Huber, S.Weiss, C.Wilhelm, A.J.Macpherson, H.Schild, A.Diefenbach1,*, H.C.Probst*. 2020. Microbiota-induced tonic type I interferons instruct a poised basal state of dendritic cells. Cell. 181:1080-1096. 1Lead Senior Author; *equal contribution.

Gronke, K., P.P.Hernández, J.Zimmermann, C.S.N.Klose, M.Kofoed-Branzk, F.Guendel, M.Witkowski, C.Tizian, L. Amann, F.Schumacher, H.Glatt, A.Triantafyllopoulou, and A.Diefenbach. 2019. Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress. Nature. 566:249-253.

Herrtwich, L., I.Nanda, K.Evangelou, T.Nikolova, V.Horn, Sagar, D.Erny, J.Stefanowski, L.Rogell, C.Klein, K.Gharun, M.Follo, B.Kremer, M.Seidl, N.Münke, J.Sanger, M.Fliegauf, T.Aschman, D.Pfeifer, S.Sarrazin, M.Sieweke, D.Wagner, C.Dierks, T.Haaf, T.Ness, M.M.Zaiss, R.E.Voll, S.D.Deshmukh, M.Prinz, T.Goldmann, C.Hölscher, A.E.Hauser, A.J.Lopez-Contreras, D.Grün, V.Gorgoulis, A.Diefenbach*, P.Henneke, and A.Triantafyllopoulou*. 2016. DNA damage signaling instructs polyploid macrophage fate in granulomas. Cell. 167:1264-1280. *co-corresponding authors

 

Review Articles

Diefenbach, A., S.Gnafakis, and O.Shomrat. 2020. Innate lymphoid cell-epithelial cell modules sustain intestinal homeostasis. Immunity. 52:452-463.

Mattiola, I., and A.Diefenbach. 2019. Innate Lymphoid Cells and Cancer at Border Surfaces With the Environment. Semin Immunol. 41:101278.

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Vivier, E., D.Artis, M.Colonna, A.Diefenbach, J.P.Di Santo, G.Eberl, S.Koyasu, R.M.Locksley, A.N.McKenzie, R.E.Mebius, F.Powrie, and H.Spits. 2018. Innate lymphoid cells: ten years on. Cell. 174:1054-1066. (all authors contributed equally).

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Diefenbach, A., M.Colonna, and S.Koyasu. 2014. Development, differentiation and diversity of innate lymphoid cells. Immunity. 41:354-365.

Spits, H., D.Artis, M.Colonna, A.Diefenbach, J.P.Di Santo, G.Eberl, S.Koyasu, R.M.Locksley, A.N.McKenzie, R.E.Mebius, F.Powrie, and E.Vivier. 2013. Innate lymphoid cells – a proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 13:145-149. (all authors contributed equally).

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