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AG Triantafyllopoulou

Angeborene Immunität bei rheumatologischen Erkrankungen

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Makrophagen in Chronischer Entzündung

Unsere Forschung zielt darauf ab, die Biologie von Makrophagen und das Zusammenspiel von Komponenten des angeborenen Immunsystems mit Epithelzellen im Kontext von chronischen Entzündungen zu verstehen. So möchten wir neue Behandlungsstrategien für chronisch-entzündliche Krankheiten, wie Sarkoidose, rheumatoide Arthritis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen und systemischer Lupus Erythematodes entwickeln.

Typische Begleiterscheinung von chronischen Entzündungen sind Granulome. Sie entstehen als Reaktion auf einen anhaltenden entzündlichen Reiz und bestehen aus Makrophagen, die zu mehrkernigen Riesenzellen und Epithelzellen ausdifferenzieren. So entstehen Strukturen einer organisierten Entzündung, die gesundes Gewebe ersetzen und die Entzündung dauerhaft unterhalten. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass eine Kombination von Entzündungs- und genotoxischen Stress-Signalen spezifische Entwicklungsprogramme in Makrophagen kontrollieren, die die Bildung von Granulomen erst ermöglichen (Herrtwich et al. Cell 2016). Jetzt zielt unsere Forschung darauf ab, die Mechanismen dieser Programmierung und die Rolle der Granulom-Makrophagen in der Krankheitsentwicklung zu analysieren. Wir postulieren, dass das Unterbrechen der Signalkaskaden, die zur Bildung von Granulomen führen, eine neue Therapiestrategie von chronisch-entzündlichen Erkrankungen und deren Folgeerscheinungen darstellen kann.

Viele Autoimmunkrankheiten entstehen im Zusammenhang mit dem Verlust der Toleranz gegenüber körpereigenen Nukleinsäuren. Die Folge ist nicht nur die Bildung von Autoantikörpern, sondern auch eine chronische Typ I Interferonantwort. Wir konnten bereits zeigen, dass Makrophagen, die durch Interferone aktiviert werden, die Proliferation von Epithelzellen anregen und eine Glomerulonephritis fördern (Triantayllopoulou et al. PNAS 2010). Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Organschäden nicht allein vom Vorhandensein von Autoantikörpern abhängen, sondern auch die Aktivierung des angeborenen Immunsystems in peripheren Organen voraussetzen. Unser Ziel ist es, die frühen Ereignisse in dieser Kaskade zu entschlüsseln, um die Anfälligkeit der Zielorgane für autoimmune Schäden therapeutisch beeinflussen zu können.

Unsere Forschung wird durch einen Starting Grant des Europäischen Forschungsrates ERC (DDRMac) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt.

Stichworte
Makrophagen
Angeborenes Immunsystem
Chronische Entzündung
Granulomatöse Erkrankungen
Autoimmune Organschäden
Rheumatische Erkrankungen

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Gruppenleiterin
Dr. med. Antigoni Triantafyllopoulou

Doktoranden
Stylianos-Iasonas Biniaris-Georgallis
Anna Taranko, M.Sc.
Ana Kasapi, M.Sc.
Tejal Karmalkar, M.Sc.
Vajiheh Jafari, M.Sc.

Technische Assistentin
Frauke Schreiber

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Prof. Vassilis Gorgoulis (Athens)

Prof. Andreas Diefenbach (Berlin)

PD Dr. Anja Kühl (Berlin)

Prof. Anja Hauser (Berlin)

Prof. Andres Lopez-Contreras (Danemark)

Dr. Mario Zaiss (Erlangen)

Prof. Reinhard Voll (Freiburg)

Prof. Wolfgang Kühn (Freiburg)

Prof. Peter Staeheli (Freiburg)

Prof. Susanne Herold (Gießen)

Prof. Tobias Huber, PD Dr. Oliver Kretz (Hamburg)

Dr. Indrajit Nanda (Würzburg)

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1: Horn V, Triantafyllopoulou A. DNA damage signaling and polyploid macrophages in chronic inflammation. Curr Opin Immunol. 2017 Dec 1;50:55-63. doi:10.1016/j.coi.2017.11.002. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 29202328.

2: Herrtwich L, Nanda I, Evangelou K, Nikolova T, Horn V, Sagar, Erny D, Stefanowski J, Rogell L, Klein C, Gharun K, Follo M, Seidl M, Kremer B, Münke N, Senges J, Fliegauf M, Aschman T, Pfeifer D, Sarrazin S, Sieweke MH, Wagner D,Dierks C, Haaf T, Ness T, Zaiss MM, Voll RE, Deshmukh SD, Prinz M, Goldmann T,Hölscher C, Hauser AE, Lopez-Contreras AJ, Grün D, Gorgoulis V, Diefenbach A,Henneke P, Triantafyllopoulou A. DNA Damage Signaling Instructs Polyploid Macrophage Fate in Granulomas. Cell. 2016 Nov 17;167(5):1264-1280.e18. doi:10.1016/j.cell.2016.09.054. Epub 2016 Oct 27. PubMed PMID: 28084216.

3: Triantafyllopoulou A, Franzke CW, Seshan SV, Perino G, Kalliolias GD, Ramanujam M, van Rooijen N, Davidson A, Ivashkiv LB. Proliferative lesions and metalloproteinase activity in murine lupus nephritis mediated by type I interferons and macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Feb 16;107(7):3012-7.doi: 10.1073/pnas.0914902107. Epub 2010 Jan 26. PubMed PMID: 20133703; PubMed Central PMCID: PMC2840310.

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