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Wie das Immunsystem Rheuma vergessen kann

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Zellbiologie

„Kinderkrankheiten“ bekommen wir in der Regel nur einmal. Danach sind wir durch ein „Immunologisches Gedächtnis“ ein Leben lang davor geschützt. Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen richtet sich das immunologische Gedächtnis auch gegen den eigenen Körper. Meine Arbeitsgruppe untersucht, welche Gedächtnis-Lymphozyten die chronische Entzündung kontrollieren, wie sie das machen, und warum sie trotz medikamentöser Behandlung überleben und dadurch die Entzündung aufrechterhalten können.

In den vergangenen Jahren haben wir die Gedächtnis-Plasmazelle als eine Art von Gedächtnis-Lymphozyten beschrieben, die bei rheumatischen Entzündungen eine Rolle spielen. Die Gedächtnis-Plasmazelle sezerniert in großen Mengen Antikörper, jede Zelle einen bestimmten, eigenen Antikörper. Im Normalfall schützen uns diese Antikörper vor Krankheitserregern. In Rheumapatienten markieren Autoantikörper körpereigenes Gewebe für die Entzündungsreaktionen. Wir konnten zeigen, dass die Gedächtnis-Plasmazellen im Knochenmark und im entzündeten Gewebe überleben, in speziellen „Nischen“, die durch bestimmte Bindegewebszellen (Stromazellen) geformt werden. In diesen Nischen ruhen sie, ohne sich zu teilen oder sich zu bewegen. Wir haben gerade herausgefunden, dass die Gedächtnis-Plasmazellen den direkten Kontakt zur Stromazelle und ein zweites Signal, entweder das Zytokin APRIL oder das Zytokin BAFF brauchen, um zu überleben. Der Kontakt zur Stromazelle aktiviert den PI3Kinase Signalweg, das Zytokin APRIL den NFkB Signalweg in den Plasmazellen. Hemmt man einen der beiden Signalwege, sterben die Plasmazellen. Wir untersuchen die lebens-
wichtigen Signalwege jetzt im Detail, um Ansatzpunkte für eine möglichst selektive Ausschaltung der krankmachenden Gedächtnis-Plasmazellen zu finden.

Ein zweiter Typ von Gedächtnis-Lymphozyten, der chronische Entzündungen kontrolliert, sind die Gedächtnis-T-Helfer Lymphozyten. Sie werden für die Generierung von Gedächtnis-Plasmazellen gebraucht. Sie sezernieren auch selber Zytokine, die Entzündungsreaktionen stimulieren und unter anderem auch Granulozyten und Fresszellen anlocken und aktivieren, die dann die eigentliche Entzündung verursachen. Während schützende Gedächtnis-T-Lymphozyten im Knochenmark überleben, ähnlich wie die Gedächtnis-Plasmazellen, finden wir krankmachende Gedächtnis-T-Lymphozyten vor allem im entzündeten Gewebe, wie in den entzündeten Gelenken von Rheumapatienten. Wir haben entdeckt, dass sie sich an die chronische Entzündung anpassen indem sie den Transkriptionsfaktor TWIST1 und die Mikroribonukleinsäure miR-148a exprimieren. TWIST1 und miR148a kontrollieren ihr Überleben und ihren Stoffwechsel. Durch Blockade von miR148a mit Antagomiren konnten wir die krankmachenden Gedächtnis-T-Lymphozyten in unserem Mausmodell gezielt ausschalten, schützende Gedächtnis-T-Lymphozyten blieben erhalten.

Ziel unserer Forschung ist es, das immunologische Gedächtnis für die rheumatische Entzündung zu löschen, dabei aber das schützende Gedächtnis zu erhalten.

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Chronische Entzündung
T Lymphozyt
B Lymphozyt
Plasmazelle

Wissenschaftlicher Direktor Prof. Dr. Andreas Radbruch Tel +49 (0)30 28 460-601 durez@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat Andreas Radbruch

Wissenschaftler
Jun Dong, PhD
Dr. rer. nat. Marta Ferreira Gomes
Elodie Mohr, PhD

Doktoranden
Richard Addo
Rebecca Cornelis
Stefanie Hahne
Lukas Heiberger
Sandra Naundorf
Francesco Siracusa
Weijie Du

Bachelor/Diplom/Master
Mona Massoud
Ravisha Rawal

Studierende
Lena Peter
Sofia Uhlig

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Charité – Universitätsmedizin Berlin:

  • Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Anja Kühl, Medizinische Klinik I
  • Dr. Thomas Dörner, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Dr. Georg Duda, Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration
  • Thomas Häupl, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Dr. Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Silvia Pade, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Dr. Britta Siegmund, Medizinischen Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
  • Dr. Klemens Budde, Dr. Mareen Matz, Nephrologie

Weitere Kooperationen:

  • Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels, Dr. Anne Richter, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany
  • Dr. Alexander Scheffold, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Germany
  • Wei Chen, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Dr. Steffen Gay, Zentrum für Experimentelle Rheumatologie, Universitätspital Zürich, Switzerland
  • Dr. Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Germany
  • Dr. Thomas Kamradt, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum, Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Germany
  • Dr. Toshinori Nakayama, Department of Immunology, Chiba University, Chiba, Japan
  • Dr. Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin and Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Dr. Andreas Thiel, Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies BCRT, Berlin, Germany
  • Dr. Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
  • Dr. Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg, Germany
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Hradilkova, K, Maschmeyer P, Westendorf K, Schliemann H, Husak O, von Stuckrad SL, Kallinich T, Minden K, Durek P, Grün JR, Chang HD, Radbruch A. T helper lymphocytes of chronic inflammation are maintained by fatty acid oxidation and adapt to it through Twist1. Arth Rheumatol. 2019. doi: 10.1002/art.40939

Siracusa F, Durek P, McGrath MA, Sercan-Alp Ö, Rao A, Du W, Cendón C, Chang HD, Heinz GA, Mashreghi MF, Radbruch A, Dong J. CD69+ memory T lymphocytes of the bone marrow and spleen express the signature transcripts of tissue-resident memory T lymphocytes. Eur J Immunol. 2019 Jan 23. doi: 10.1002/eji.201847982

Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Immunological memories of the bone marrow. Immunol Rev. 2018 May;283(1):86-98. doi: 10.1111/imr.12656. Review.

Maschmeyer P, Petkau G, Siracusa F, Zimmermann J, Zügel F, Kühl AA, Lehmann K, Schimmelpfennig S, Weber M, Haftmann C, Riedel R, Bardua M, Heinz GA, Tran CL, Hoyer BF, Hiepe F, Herzog S, Wittmann J, Rajewsky N, Melchers FG, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Selective targeting of pro-inflammatory Th1 cells by microRNA-148a-specific antagomirs in vivo. J Autoimmun. 2018 May;89:41-52. doi:10.1016/j.jaut.2017.11.005.

Siracusa F, McGrath MA, Maschmeyer P, Bardua M, Lehmann K, Heinz G, Durek P, Heinrich FF, Mashreghi MF, Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Nonfollicular reactivation of bone marrow resident memory CD4 T cells in immune clusters of the bone marrow. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 22. pii: 201715618. doi: 10.1073/pnas.1715618115.

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