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AG Radbruch

Wie das Immunsystem Rheuma vergessen kann

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Das Immunologische Gedächtnis für Rheuma

„Kinderkrankheiten“ bekommen wir in der Regel nur einmal. Danach sind wir immun, Gedächtnis-Lymphozyten schützen uns ein Leben lang. Entzündlich-rheumatische Erkrankungen werden durch fehlgeleitete Gedächtnis-Lymphozyten verursacht, die den eigenen Körper angreifen. Diese Arbeitsgruppe untersucht, welche Gedächtnis-Lymphozyten die chronische Entzündung antreiben, wie sie das machen, und wie man sie unschädlich machen kann.

In den vergangenen Jahren haben wir zunächst die Gedächtnis-Plasmazelle identifiziert, die bei chronisch-rheumatischen Entzündungen eine entscheidende Rolle spielt, die durch (Auto)antikörper verursacht werden, z.B. beim Systemischen Lupus Erythematosus. In den Patient*innen markieren Autoantikörper körpereigenes Gewebe für Entzündungsreaktionen. Die Gedächtnis-Plasmazellen, die diese Antikörper produzieren, reagieren nicht auf herkömmliche Therapien. Warum nicht? Wir haben jetzt herausgefunden, dass Plasmazellen im Knochenmark und im entzündeten Gewebe an Bindegewebszellen andocken. Durch den direkten Kontakt zur Bindegewebszelle wird ein Signalweg aktiviert (PI3Kinase/AKT/FOXO), der verhindert, dass die Plasmazelle stirbt. Wir untersuchen jetzt weiter, ob schützende und schädliche Plasmazellen sich möglicherweise in ihren Kontakten zu Bindegewebszellen unterscheiden, um neue Wege zur gezielten Ausschaltung von schädlichen Gedächtnis-Plasmazellen zu finden.

Welche Gedächtnis-Lymphozyten könnten noch eine Rolle bei chronischen rheumatischen Entzündungen spielen? Gedächtnis-B Lymphozyten sind die Vorläufer der Gedächtnis-Plasmazellen. Für die Fachwelt überraschend konnten wir jetzt zeigen, dass Gedächtnis-B Lymphozyten ebenso wie die Gedächtnis-Plasmazellen im Knochenmark an Bindegewebszellen andocken. Wir vermuten, dass sie auch auf ähnliche Weise am Leben erhalten werden. Noch überraschender ist, dass wir durch Einzelzell-Transkriptom Analyse bisher insgesamt sechs verschiedene Arten von schützenden Gedächtnis-B Lymphozyten identifizieren konnten. Zu welcher Art schädliche Gedächtnis-B Lymphozyten bei Rheumapatienten gehören, versuchen wir nun herauszufinden.

Ein dritter Typ von Gedächtnis-Lymphozyten sind die Gedächtnis-T-Lymphozyten. Sie kontrollieren Immunreaktionen, insbesondere auch die Entstehung von Gedächtnis-Plasmazellen. Schützende Gedächtnis-T-Lymphozyten überleben wie die anderen Gedächtnis-Lymphozyten auch im Knochenmark. Schädliche Gedächtnis-T-Lymphozyten finden wir dagegen vor allem im entzündeten Gewebe, z.B. in den entzündeten Gelenken von Rheumapatienten. Sie steuern dort die Entzündung. Um dort zu überleben, müssen sie sich an das Entzündungsmilieu anpassen. Wir haben Gene identifiziert, die diese Anpassung ermöglichen, so den Transkriptionsfaktor TWIST1 und die Mikro-RNA miR-148a. TWIST1 kontrolliert den Stoffwechsel und verhindert über miR148a den Stress-induzierten Zelltod der schädlichen Gedächtnis-T Lymphozyten. Durch Einzelzell-Transkriptome haben wir jetzt verschiedene Arten von aktiven, schädlichen Gedächtnis-T Lymphozyten in den entzündeten Gelenken von Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis identifiziert, und sind dabei, Ansätze zu ihrer gezielten therapeutischen Ausschaltung zu entwickeln.

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Rheumatische Entzündung
Plasmazelle
Gedächtnis-Lymphozyt

Leitung
Wissenschaftlicher Direktor Prof. Dr. Andreas Radbruch Tel +49 (0)30 28 460-601 durez@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat Andreas Radbruch

Wissenschaftler
Jun Dong, PhD
Dr. rer nat Pawel Durek
Dr. rer. nat. Marta Ferreira Gomes
Elodie Mohr, PhD

Doktoranden
Rebecca Cornelis
Weijie Du
Chaofan Fan
Lukas Heiberger
Jinchan Li
Sandra Naundorf

Bachelor/Diplom/Master
Mona Massoud
Ravisha Rawal
Lara Tavernari

Studierende
Tina Lai
Ramonique Lim
Sofia Uhlig

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Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany:

  • Gerd-Rüdiger Burmester, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Anja Kühl, Medizinische Klinik I
  • Thomas Dörner, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Georg Duda, Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration
  • Thomas Häupl, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Silvia Pade, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Britta Siegmund, Medizinischen Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
  • Klemens Budde, Dr. Mareen Matz, Nephrologie

Andere / Others

  • Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels, Dr. Anne Richter, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany
  • Alexander Scheffold, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Germany
  • Wei Chen, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Steffen Gay, Zentrum für Experimentelle Rheumatologie, Universitätspital Zürich, Switzerland
  • Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Germany
  • Thomas Kamradt, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum, Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Germany
  • Toshinori Nakayama, Department of Immunology, Chiba University, Chiba, Japan
  • Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin and Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Andreas Thiel, Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies BCRT, Berlin, Germany
  • Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
  • Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg, Germany
Weiter zu Ausgewählte Publikationen
  • Hradilkova, K, Maschmeyer P, Westendorf K, Schliemann H, Husak O, von Stuckrad SL, Kallinich T, Minden K, Durek P, Grün JR, Chang HD, Radbruch A. T helper lymphocytes of chronic inflammation are maintained by fatty acid oxidation and adapt to it through Twist1. Arth Rheumatol. 2019. doi: 10.1002/art.40939
  • Siracusa F, Durek P, McGrath MA, Sercan-Alp Ö, Rao A, Du W, Cendón C, Chang HD, Heinz GA, Mashreghi MF, Radbruch A, Dong J. CD69+ memory T lymphocytes of the bone marrow and spleen express the signature transcripts of tissue-resident memory T lymphocytes. Eur J Immunol. 2019 Jan 23. doi: 10.1002/eji.201847982
  • Chang HD, Tokoyoda K, Hoyer B, Alexander T, Khodadadi L, Mei H, Dörner T, Hiepe F, Burmester GR, Radbruch A. Pathogenic memory plasma cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2019 Dec;61:86-91. doi: 10.1016/j.coi.2019.09.005.
  • Cheng Q, Pelz A, Taddeo A, Khodadadi L, Klotsche J, Hoyer BF, Alexander T, Thiel A, Burmester GR, Radbruch A, Hiepe F, Selective depletion of plasma cells in vivo based on the specificity of their secreted antibodies. Eur J Immunol. 2019 Nov 12. doi: 10.1002/eji.201948144
  • Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A et al Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition). Eur J Immunol. 2019 Oct;49(10):1457-1973. doi: 10.1002/eji.201970107.
  • Addo RK, Heinrich F, Heinz GA, Schulz D, Sercan-Alp Ö, Lehmann K, Tran CL, Bardua M, Matz M, Löhning M, Hauser AE, Kruglov A, Chang HD, Durek P, Radbruch A, Mashreghi MF.Single-cell transcriptomes of murine bone marrow stromal cells reveal niche-associated heterogeneity. Eur J Immunol. 2019 Sep;49(9):1372-1379. doi: 10.1002/eji.201848053. Epub 2019 Jun 7.
  • Chang HD, Tokoyoda K, Radbruch A. Immunological memories of the bone marrow. Immunol Rev. 2018 May;283(1):86-98. doi: 10.1111/imr.12656. Review.
  • C Cendón, W Du, P Durek, T Alexander, L Serene, T Lai, AR Schulz, A Rao, GA Heinz, AL Stefanski, A Bruns, K Siewert, T Dörner, HD Chang, HD Volk, C Romagnani, MF Mashreghi, K Thurley, A Radbruch, J Dong, Mobilization of tissue-resident memory CD4+ T lymphocytes and their contribution to a systemic secondary immune reaction, bioRxiv 04.02.021709;  doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.02.021709
  • R Cornelis, S Hahne, A Taddeo, G Petkau, D Malko, P Durek, M Thiem, LHeiberger, E Mohr, C Klaeden, K Tokoyoda, F Siracusa, BF Hoyer, F Hiepe, MF Mashreghi, F Melchers, HD Chang, A Radbruch, Stromal cell-contact dependent PI3K and APRIL induced NF-κB signaling complement each other to prevent mitochondrial- and endoplasmic reticulum stress induced cell death of bone marrow plasma cells bioRxiv  849638;  doi: https://doi.org/10.1101/849638
  • Maschmeyer, P., Anne Heinz, G., Skopnik, C. M., Lutter, L., Mazzoni, A., Heinrich, F., von Stuckrad, S. L., Wirth, L. E., Tran, C. L., Riedel, R., Lehmann, K., Sakwa, I., Cimaz, R., Giudici, F., Mall, M. A., Enghard, P., Vastert, B., Chang, H.-D., Durek, P., Annunziato, F., van Wijk, F., Radbruch, A., Kallinich, T. and Mashreghi, M.-F., Antigen-driven PD-1+TOX+EOMES+ and PD-1+TOX+BHLHE40+ synovial T lymphocytes regulate chronic inflammation in situ. bioRxiv 2019: 2019.2012.2027.884098. https://doi.org/10.1101/2019.12.27.884098;
  • R Riedel, R Addo, M Ferreira-Gomes, G Heinz, F Heinrich, J Kummer, V Greiff, D Schulz, C Klaeden, R Cornelis, U Menzel, S Kröger, U Stervbo, R Köhler, C Haftmann, S Kühnel, K Lehmann, P Maschmeyer, MMcGrath, S Naundorf, S Hahne, Ö Sercan-Alp, F Siracusa, J Stefanowski, M Weber, K Westendorf, J Zimmermann, AE Hauser, ST Reddy, P Durek, HD Chang, MF Mashreghi*, A Radbruch*. Discrete populations of isotype-switched memory B lymphocytes are maintained in murine spleen and bone marrow, bioRxiv 825224; *equal contribution  doi: https://doi.org/10.1101/825224;

 

Weiter zu Drittmittelprojekte
  • TRR130 Teilprojekt 16 (Radbruch/Chang): Deciphering the Survival Code of Memory Plasma Cells and Memory B Cells
  • TRR241 Teilprojekt B03 (Chang/Radbruch): The intestinal epithelial cells in the dialogue between microbiota and the immune system
  • EU H2020 IMI2 RTCure: WP3 (Project leader Chang/Radbruch)
  • EU H2020 IMI2 3TR
  • BMBF Forschungsverbund Neuroimpa (Neuroimmunologie und Schmerz)
  • DFG 389687267 (Radbruch/Dong)

 

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