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Wie macht das Immunsystem die rheumatische Entzündung chronisch?

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Wie macht das Immunsystem die rheumatische Entzündung chronisch?

„Kinderkrankheiten“ bekommen wir in der Regel nur einmal. Danach schützen uns bestimmte Immunzellen, die Gedächtnis-Lymphozyten, ein Leben lang. Rheumatische Entzündungen werden durch Gedächtnis-Lymphozyten verursacht, die den eigenen Körper angreifen. Wir untersuchen, wie diese Gedächtnis-Lymphozyten die Entzündung chronisch machen, warum sie auf heutige Therapien nicht oder nur schlecht ansprechen, und wie man sie gezielt ausschalten kann. Ziel ist es, das Immunsystem der Patienten die rheumatische Entzündung vergessen zu lassen.

Einen Hinweis, wie (rheumatische) chronische Entzündungen entstehen können, liefert der schwere Krankheitsverlauf bei COVID-19 Patienten, die über längere Zeit intensiv-medizinisch betreut werden müssen.  In Zusammenarbeit mit der AG Mashreghi haben wir die Immunantwort dieser Patienten untersucht. Die frühe, durch SARS-CoV-2 induzierte, und gegen das Virus gerichtete akute Immunreaktion geht dabei in eine chronische Immunreaktion über, die nicht mehr gegen das Virus gerichtet ist, sondern vermutlich gegen den Patienten selbst. Wenn bei dieser Immunreaktion Gedächtnis-Lymphozyten gebildet werden, deren Überleben unabhängig von der Entzündung ist, wird die Entzündung chronisch und sie wird nicht mehr auf Therapien ansprechen, die akute Immunreaktionen unterdrücken.

Eine zentrale Rolle bei Entzündungen, die durch Antikörper verursacht werden, z.B. beim systemischen Lupus erythematodes (SLE), spielt die von uns entdeckte Gedächtnis-Plasmazelle, die Autoantikörper produziert, über viele Jahre. Patienten mit solch schädlichen Gedächtnis-Plasmazellen können auch heute nicht in eine Therapie-freie Remission (Heilung) gebracht werden, bestenfalls können bei ihnen die Krankheitssymptome unterdrückt werden, weil die Gedächtnis-Plasmazellen nicht auf herkömmliche Therapien reagieren und unbeirrt weiter ihre Antikörper produzieren.  Wir suchen nach Wegen, diese Zellen therapeutisch anzugehen. Wir untersuchen, wo und wie diese Zellen im Körper (über)leben. Sie sind vor allem im Knochenmark und im entzündeten Gewebe zu finden, wo sie an bestimmte Bindegewebszellen andocken. Die Plasmazellen brauchen den Kontakt zur Bindegewebszelle, um am Leben zu bleiben. Jetzt wollen wir wissen, wie das funktioniert. Wir untersuchen wie die Kontakte aufgebaut sind, wie sie das Überleben der Plasmazellen errmöglichen, und ob sie sich bei schützenden und schädlichen Plasmazellen unterscheiden. So können sich erstmals Möglichkeiten ergeben, schädliche Plasmazellen auszuschalten und die Ursache von chronischen, Antikörper-getriebenen, rheumatischen Entzündungen zu beseitigen.

Die Vorläufer der Gedächtnis-Plasmazellen sind die Gedächtnis-B Lymphozyten, die ausserdem auch noch chronische Immunreaktionen der Entzündung kontrollieren, zusammen mit den Gedächtnis-T-Lymphozyten. Für die Fachwelt überraschend konnten wir jetzt erstmals zeigen, dass die meisten Gedächtnis-B Lymphozyten ebenso wie die Gedächtnis-Plasmazellen im Knochenmark zu finden sind, dort ebenfalls an Bindegewebszellen andocken und eben nicht im Blut durch den Körper wandern. Wir vermuten, dass sie auch auf ähnliche Weise am Leben erhalten werden, und deshalb gegen konventionelle Therapien resistent sind. Noch überraschender ist, dass wir viele verschiedene Arten von Gedächtnis-B Lymphozyten identifizieren konnten. Zu welcher Art die schädlichen Gedächtnis-B Lymphozyten bei Rheumapatienten gehören, versuchen wir nun herauszufinden, um dann ebenfalls nach Wegen zu suchen, sie gezielt anzugehen.

Zusammen mit den Gedächtnis-B-Lymphozyten kontrollieren die Gedächtnis-T-Lymphozyten Immunreaktionen, insbesondere die Entstehung von Gedächtnis-Plasmazellen, aber auch Zytokin-vermittelte chronische Entzündungen, die unabhängig von Antikörpern sind. Das konnten wir sehr deutlich nachweisen bei der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA), also Rheuma bei Kindern. Die schädlichen Gedächtnis-T-Lymphozyten finden wir vor allem im entzündeten Gewebe selbst, z.B. in den entzündeten Gelenken. Sie steuern dort die Entzündung. Um zu überleben, müssen sie sich an das Entzündungsmilieu anpassen. Wir haben Gene identifiziert, die diese Anpassung ermöglichen, so den Transkriptionsfaktor TWIST1 und die Mikro-RNA miR-148a. Wir konnten jetzt zeigen, dass TWIST1 den Stoffwechsel der Zellen an die Umgebung des entzündeten Gewebes anpasst und über das Anschalten der miR-148a den Tod der Zellen verhindert. In einem Mausmodell der Darmentzündung konnten wir bereits mit „Antagomiren“ gegen mir-148a die schädlichen Gedächtnis-T-Lymphozyten in den Tieren gezielt ausschalten, ohne die schützenden Gedächtnis-T-Lymphozyten zu schädigen. Ein erster Hinweis, dass es tatsächlich möglich ist, schädliche Gedächtnis-T-Lymphozyten therapeutisch gezielt zu eliminieren, über ihre Anpassung an das Milieu der Entzündung.

Stichworte
Immunologisches Gedächtnis
Rheumatische Entzündung
Chronische Entzündung
Plasmazelle
Antikörper
Gedächtnis-Lymphozyten

Leitung
Wissenschaftlicher Direktor Prof. Dr. Andreas Radbruch Tel +49 (0)30 28 460-601 durez@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Prof. Dr. rer. nat Andreas Radbruch

Wissenschaftler:innen
Jun Dong, PhD
Dr. rer nat Pawel Durek
Dr. rer. nat. Marta Ferreira Gomes
Yuk-Chien Liu

Doktorand:innen (PhD, MD)
Rebecca Cornelis
Lukas Heiberger
Jinchan Li
Emilia Schneider
Yu Shen

Bachelor/Diplom/Master
Mona Massoud
Katharina Schneider

 

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Charité – Universitätsmedizin Berlin, Germany:

  • Gerd-Rüdiger Burmester, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Tobias Alexander, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Anja Kühl, Medizinische Klinik I
  • Thomas Dörner, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Georg Duda, Julius Wolff Institut für Biomechanik und Muskuloskeletale Regeneration
  • Thomas Häupl, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Falk Hiepe, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Silvia Pade, Klinik für Rheumatologie und klinische Immunologie
  • Britta Siegmund, Medizinischen Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie
  • Klemens Budde, Dr. Mareen Matz, Nephrologie

Andere / Others

  • Andreas Bosio, Dr. Ute Bissels, Dr. Anne Richter, Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany
  • Alexander Scheffold, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Germany
  • Wei Chen, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Steffen Gay, Zentrum für Experimentelle Rheumatologie, Universitätspital Zürich, Switzerland
  • Hans-Martin Jäck, Molekulare Immunologie, Universitätsklinikum Erlangen, Germany
  • Thomas Kamradt, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum, Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Germany
  • Toshinori Nakayama, Department of Immunology, Chiba University, Chiba, Japan
  • Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin und Berlin and Institute for Medical Systems Biology, Berlin, Germany
  • Andreas Thiel, Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies BCRT, Berlin, Germany
  • Kai Wucherpfennig, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
  • Michael Lohoff, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Philipps University Marburg, Germany
Weiter zu Ausgewählte Publikationen
  • Radbruch A, McGrath MA, Siracusa F, Hoffmann U, Sercan-Alp Ö, Hutloff A, Tokoyoda K, Chang HD, Dong J. Homeostasis and Durability of T-Cell Memory-The Resting and the Restless T-Cell Memory. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2021 Apr 26:a038083. doi: 10.1101/cshperspect.a038083. Epub ahead of print. PMID: 33903153.
  • Maschmeyer P, Chang HD, Cheng Q, Mashreghi MF, Hiepe F, Alexander T, Ich Radbruch A. Immunological memory in rheumatic inflammation – a roadblock to tolerance induction. Nat Rev Rheumatol. 2021 Apr 6. doi: 10.1038/s41584-021-00601-6.
  • Ferreira-Gomes M, Kruglov A, Durek P, Heinrich F, Tizian C, Heinz GA, Pascual-Reguant A, Du W, Mothes R, Fan C, Frischbutter S, Habenicht K, Budzinski L, Ninnemann J, Jani PK, Guerra GM, Lehmann K, Matz M, Ostendorf L, Heiberger L, Chang HD, Bauherr S, Maurer M, Schönrich G, Raftery M, Kallinich T, Mall MA, Angermair S, Treskatsch S, Dörner T, Corman VM, Diefenbach A, Volk HD, Elezkurtaj S, Winkler TH, Dong J, Hauser AE, Radbruch H, Witkowski M, Melchers F, Radbruch A, Mashreghi MF. SARS-CoV-2 in severe COVID-19 induces a TGF-β-dominated chronic immune response that does not target itself. Nat Commun. 2021 Mar 30;12(1):1961. doi: 10.1038/s41467-021-22210-3. PMID: 33785765.
  • Maschmeyer P, Heinz GA, Skopnik CM, Lutter L, Mazzoni A, Heinrich F, von Stuckrad SL, Wirth LE, Tran CL, Riedel R, Lehmann K, Sakwa I, Cimaz R, Giudici F, Mall MA, Enghard P, Vastert B, Chang HD, Durek P, Annunziato F, van Wijk F, Radbruch A, Kallinich T, Mashreghi MF. Antigen-driven PD-1+ TOX+ BHLHE40+ and PD-1+ TOX+ EOMES+ T lymphocytes regulate juvenile idiopathic arthritis in situ. Eur J Immunol. 2020 Dec 9. doi: 10.1002/eji.202048797. Epub ahead of print. PMID: 33296081.
  • Ostendorf L, Burns M, Durek P, Heinz GA, Heinrich F, Garantziotis P, Enghard P, Richter U, Biesen R, Schneider U, Knebel F, Burmester G, Radbruch A, Mei HE, Mashreghi MF, Hiepe F, Alexander T. Targeting CD38 with Daratumumab in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1149-1155. doi: 10.1056/NEJMoa2023325. PMID: 32937047.
  • Romero-Olmedo AJ, Schulz AR, Huber M, Brehm CU, Chang HD, Chiarolla CM, Bopp T, Skevaki C, Berberich-Siebelt F, Radbruch A, Mei HE, Lohoff M. Deep phenotypical characterization of human CD3+ CD56+ T cells by mass cytometry. Eur J Immunol. 2021 Mar;51(3):672-681. doi: 10.1002/eji.202048941. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33231295.
  • Cornelis R, Hahne S, Taddeo A, Petkau G, Malko D, Durek P, Thiem M, Heiberger L, Peter L, Mohr E, Klaeden C, Tokoyoda K, Siracusa F, Hoyer BF, Hiepe F, Mashreghi MF, Melchers F, Chang HD, Radbruch A. Stromal Cell-Contact Dependent PI3K and APRIL Induced NF-κB Signaling Prevent Mitochondrial- and ER Stress Induced Death of Memory Plasma Cells. Cell Rep. 2020 Aug 4;32(5):107982. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107982. PMID: 32755576; PMCID: PMC7408492.
  • Riedel R, Addo R, Ferreira-Gomes M, Heinz GA, Heinrich F, Kummer J, Greiff V, Schulz D, Klaeden C, Cornelis R, Menzel U, Kröger S, Stervbo U, Köhler R, Haftmann C, Kühnel S, Lehmann K, Maschmeyer P, McGrath M, Naundorf S, Hahne S, Sercan-Alp Ö, Siracusa F, Stefanowski J, Weber M, Westendorf K, Zimmermann J, Hauser AE, Reddy ST, Durek P, Chang HD, Mashreghi MF, Radbruch A. Discrete populations of isotype-switched memory B lymphocytes are maintained in murine spleen and bone marrow. Nat Commun. 2020 May 22;11(1):2570. doi: 10.1038/s41467-020-16464-6. PMID: 32444631; PMCID: PMC7244721.
  • Beller A, Kruglov A, Durek P, von Goetze V, Werner K, Heinz GA, Ninnemann J, Lehmann K, Maier R, Hoffmann U, Riedel R, Heiking K, Zimmermann J, Siegmund B, Mashreghi MF, Radbruch A, Chang HD. Specific microbiota enhances intestinal IgA levels by inducing TGF-β in T follicular helper cells of Peyer’s patches in mice. Eur J Immunol. 2020 Feb 17. doi: 10.1002/eji.201948474.
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  • Alexander T, Badoglio M, Henes J, Heesen C, Arnold R, Radbruch A, Snowden JA, Hiepe F. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Autoimmunerkrankungen : Aktuelle Indikationen und Wirkungsweise, ein Review der EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) [Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases : Current indications and mode of action, a review on behalf of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP)]. Z Rheumatol. 2020 Jun;79(5):419-428. German. doi: 10.1007/s00393-020-00795-2. PMID: 32356079.
  • Sarkander J, Hojyo S, Mursell M, Yamasaki Y, Wu TY, Tumes DJ, Miyauchi K, Tran CL, Zhu J, Löhning M, Hutloff A, Mashreghi MF, Kubo M, Radbruch A, Tokoyoda K. Enhanced Cell Division Is Required for the Generation of Memory CD4 T Cells to Migrate Into Their Proper Location. Front Immunol. 2020 Jan 15;10:3113. doi: 10.3389/fimmu.2019.03113. PMID: 32010148; PMCID: PMC6974474.
  • Hradilkova, K, Maschmeyer P, Westendorf K, Schliemann H, Husak O, von Stuckrad SL, Kallinich T, Minden K, Durek P, Grün JR, Chang HD, Radbruch A. T helper lymphocytes of chronic inflammation are maintained by fatty acid oxidation and adapt to it through Twist1. Arth Rheumatol. 2019. doi: 10.1002/art.40939
  • Siracusa F, Durek P, McGrath MA, Sercan-Alp Ö, Rao A, Du W, Cendón C, Chang HD, Heinz GA, Mashreghi MF, Radbruch A, Dong J. CD69+ memory T lymphocytes of the bone marrow and spleen express the signature transcripts of tissue-resident memory T lymphocytes. Eur J Immunol. 2019 Jan 23. doi: 10.1002/eji.201847982
  • Chang HD, Tokoyoda K, Hoyer B, Alexander T, Khodadadi L, Mei H, Dörner T, Hiepe F, Burmester GR, Radbruch A. Pathogenic memory plasma cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2019 Dec;61:86-91. doi: 10.1016/j.coi.2019.09.005.
  • Cheng Q, Pelz A, Taddeo A, Khodadadi L, Klotsche J, Hoyer BF, Alexander T, Thiel A, Burmester GR, Radbruch A, Hiepe F, Selective depletion of plasma cells in vivo based on the specificity of their secreted antibodies. Eur J Immunol. 2019 Nov 12. doi: 10.1002/eji.201948144
  • Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A et al Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition). Eur J Immunol. 2019 Oct;49(10):1457-1973. doi: 10.1002/eji.201970107.
  • Addo RK, Heinrich F, Heinz GA, Schulz D, Sercan-Alp Ö, Lehmann K, Tran CL, Bardua M, Matz M, Löhning M, Hauser AE, Kruglov A, Chang HD, Durek P, Radbruch A, Mashreghi MF.Single-cell transcriptomes of murine bone marrow stromal cells reveal niche-associated heterogeneity. Eur J Immunol. 2019 Sep;49(9):1372-1379. doi: 10.1002/eji.201848053. Epub 2019 Jun 7.
Weiter zu Drittmittelprojekte
  • TRR130 Teilprojekt 16 (Radbruch/Chang): Deciphering the Survival Code of Memory Plasma Cells and Memory B Cells
  • TRR241 Teilprojekt B03 (Chang/Radbruch): The intestinal epithelial cells in the dialogue between microbiota and the immune system
  • EU H2020 IMI2 RTCure: WP3 (Project leader Chang/Radbruch)
  • EU H2020 IMI2 3TR
  • BMBF Forschungsverbund Neuroimpa (Neuroimmunologie und Schmerz)
  • DFG 389687267 (Radbruch/Dong)

 

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