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Darmflora kann chronische Entzündungen hervorrufen

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Entzündungsmechanismen

Ein funktionierendes Immunsystem hängt stärker als bisher vermutet von einer ausgewogenen Darmflora ab. Der Gastrointestinaltrakt von Säugetieren ist von vielfältigen Bakterienpopulationen besiedelt, die ihrem Wirt großen Nutzen bringen. So ist die bakterielle Mikrobiota in der Lage, aus unverdaulichen Kohlenhydraten Energie zu gewinnen, sie beliefert Epithelzellen mit Kohlenstoff, synthetisiert Vitamine und trägt zur Entwicklung und Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere sowie des Immunsystems bei. Erst vor Kurzem konnte nachgewiesen werden, dass die Darmflora eine wichtige Rolle für die Immunreaktion spielt. Eine Fehlfunktion der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota fördert Entzündungsreaktionen und wird mit zahlreichen Krankheiten, einschließlich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen, in Verbindung gebracht. Die Aufklärung dieses komplexen Zusammenspiels ist daher für die Biomedizin von großer Bedeutung.

Unser Ziel ist es, diese vielfältigen Interaktionen aufzuklären. Und zwar mit Hilfe modernster Technologien, eines fachübergreifenden Ansatzes, einer gut definierten Patientenkohorte und Mausmodellen für die Darmerkrankung Kolitis. Im Einzelnen setzen wir auf eine Kombination aus Kulturmethoden, ex vivo-Analysen von Gedächtnis T- Zellen und in-vitro Priming sogenannter naiver T- Zellen, die noch keinen Kontakt zu einem Antigen hatten. Auf diese Weise untersuchen wir mukosale und periphere CD4+-T-Zell-Spezifitäten, die sich gegen das Darm-Mikrobiom im gesunden und entzündeten Zustand richten. Zudem entschlüsseln wir die molekulare Signatur von T-Zellen von im Darm lebenden T-Zellen auf Einzelzellebene mit Hilfe von Transkriptomik, Epigenomik und Metabolomik. Um die Bedeutung und Relevanz der T-Zellen zu ermitteln, untersuchen wir sie anschließend in Mausmodellen, menschlichen Gewebe-Explantaten und neuartigen 3D-Modellen unter Verwendung von primärem humanem Gewebe. Mit Hilfe dieser Studien beabsichtigen wir, neue Ansatzpunkte für therapeutische Innovationen im Bereich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen zu identifizieren.

Stichworte:
T-Zell Differenzierung geweberesidenter Zellen
Mikrobiota-spezifischen T-Zellen
Immunologisches Gedächtnis
Darmentzündung
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Entzündungsmechanismen Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Ahmed N. Hegazy Tel +49-30-450 514 343 ahmed.hegazy@charite.de Zur Person
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Gruppenleiter
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.
Ahmed N. Hegazy

Wissenschaftler
Caitlin Jukes, PhD

Ärzte
Veronika Horn, MD

Doktoranden
Zuzanna Borek, Msc
Roodline Cineus, Msc
Yu-hsin hsieh, Msc

M.Sc. Studenten:
Johanna Tenner

Technische Assistenz
Diana Boesel, RA

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  • Andreas Bergthaler, Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Vienna, Austria
  • Sylvia Duncan and Alan Walker, Rowett Institute of Nutrition and Health, University of Aberdeen, Aberdeen, United Kingdom.
  • Lukas Flatz, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie und Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, Switzerland
  • Max Löhning, Pitzer-Labor Arthroseforschung, Med. Klinik m.S. Rheumatologie u. Klin. Immunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin (CCM)
  • Mir-Farzin Mashreghi, Koji Tokoyoda and Hyun-Dong Chang, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum-Berlin
  • Gerhard Mueller-Newen, Institute of Biochemistry and Molecular Biology, RWTH Aachen University, Aachen, Germany.
  • Thomas Schneider, Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin (CBF)
  • Britta Siegmund, Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin (CBF)
  • Sarah Teichmann and Mike Stubbington, Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, United Kingdom
  • Nathaniel West, Genetech, San Francisco, United States
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  • Berner, F., Bomze, D., Diem, S., Ali, O.H., Fässler, M., Ring, S., Niederer, R., Ackermann, C.J., Baumgaertner, P., Pikor, N., Cruz, C.G., van de Veen, W., Akdis, M., Nikolaev, S., Läubli, H., Zippelius, A., Hartmann, F., Cheng, H.-W., Hönger, G., Recher, M., Goldman, J., Cozzio, A., Früh, M., Neefjes, J., Driessen, C., Ludewig, B., Hegazy, A.N., Jochum, W., Speiser, D.E., Flatz, L., 2019. Association of Checkpoint Inhibitor-Induced Toxic Effects With Shared Cancer and Tissue Antigens in Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. ePub April 25.
  • Stockenhuber, K., Hegazy, A.N., West, N.R., Ilott, N.E., Stockenhuber, A., Bullers, S.J., Thornton, E.E., Arnold, I.C., Tucci, A., Waldmann, H., Ogg, G.S., Powrie, F., 2018. Foxp3+ T reg cells control psoriasiform inflammation by restraining an IFN-I-driven CD8+ T cell response. Journal of Experimental Medicine 215, 1987–1998.
  • West, N.R., Owens, B.M.J., Hegazy, A.N., 2018. The oncostatin M-stromal cell axis in health and disease. Scand J Immunol 176, e12694.
  • Hegazy* A.N., West* N.R., Stubbington, M.J.T., Wendt E., Suijker, K., Datsi, A., This, S., Danne, C., Campion, S., Duncan, S.H., Owens, B.M.J., Uhlig, H.H., McMichael, A., Oxford IBD Cohort Investigators, 
Bergthaler, A., Teichmann, S.A., Keshav, S., Powrie, F., 2017. Gut Microbiota Induce Local And Systemic CD4 T Cell Responses In Healthy Individuals That Are Altered In Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 153(5):1320-1337  (IF 16.8, cited 5)
  • Hegazy*N., West* N.R., Owens B.M.J., Görtz D., This S., Ryzhakov G., Bullers S., Rahman N., Owens R., Müller-Newen G., Powrie F., 2017. Oncostatin M drives intestinal inflammation in mice and its abundance 
predicts response to tumor necrosis factor-neutralizing therapy in 
patients with inflammatory bowel disease. Nat Med 23(5):579-589 (IF 32.6, cited 17)
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