AG Chang

Wie beeinflusst die Darmflora chronische Entzündungen?

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Schwiete-Labor für Mikrobiota und Entzündung

Rund 10% der Bevölkerung Deutschlands leiden unter chronischen Entzündungskrankheiten wie Rheuma, Schuppenflechte oder Darmentzündungen. Viele Studien haben bereits gezeigt, dass bei Betroffenen die Zusammensetzung der Darmflora (intestinale Mikrobiota) im Vergleich zu gesunden Menschen langfristig verändert ist. Man spricht von einer Dysbiose. Gefördert von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung untersuchen wir die Rolle der Darmflora bei der Entstehung und Chronifizierung von Entzündungen. Wir entschlüsseln den Dialog zwischen der Mikrobiota und dem Menschen, um kausale, molekulare Zusammenhänge zwischen Bakterien und chronischen Entzündungskrankheiten zu identifizieren. Ziel ist es.  neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die die Darmflora gezielt manipulieren und Entzündungen verhindern können.

Zytometrischer Mikrobiota-Fingerabdruck, um krankheitsassoziierte Bakterien zu verfolgen

Um ein besseres Verständnis über die Zusammensetzung, Funktionalität und Dynamik der Mikrobiota zu bekommen, nutzen wir die hochauflösende Mikrobiota-Zytometrie. Diese Methode haben wir zusammen mit der Gastroenterologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin, und dem Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung in Leipzig entwickelt. Wir nutzen Merkmale von Bakterien, die wir mithilfe von Färbereagenzien sichtbar machen können, wie z.B. das DNA- und Lichtstreu-Profil als „Mikrobiota-Fingerabdruck“, die Markierung von Bakterien mit körpereigenen Antikörpern, metabolische Aktivität oder Zuckerstrukturen auf der Oberfläche der Bakterien, um die Zusammensetzung und deren Veränderung bei Krankheit und unter Therapie genau zu untersuchen. Mit der Mikrobiota-Zytometrie können wir die Darmflora aus Stuhlproben von gesunden und erkrankten Menschen schnell und einfach analysieren und vergleichen, um Bakterien zu identifizieren, die mit verschiedenen Krankheitsbildern assoziiert sind, und um eventuelle kausale Zusammenhänge aufzuklären. Ein entscheidender Vorteil der Mikrobiota-Zytometrie ist, dass Bakterien unmittelbar aus Stuhlproben nahezu in Echtzeit analysiert und auch sortiert werden können.

Neuartige Probiotika mit entzündungshemmenden Bakterien

Wir haben kürzlich Bakterien des Genus Anaeroplasma identifiziert, welche das Potential haben, Entzündungen zu hemmen, indem sie die Expression eines entzündungshemmenden Botenstoffs, dem Zytokin TGF-β, fördern. Dadurch wird auch die Produktion von sogenannten IgA-Antikörpern verstärkt. Diese „Darmantikörper“ sind Teil der Barriere, die unter anderem verhindert, dass Darmbakterien die Darmwand unkontrolliert durchdringen und eine Entzündung verursachen. Wir sind dabei, die molekularen Mechanismen, wie Anaeroplasma das Immunsystem moduliert, zu entschlüsseln. Weiterhin untersuchen wir, ob und wie Anaeroplasma als entzündungshemmendes „Probiotikum“ bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden kann.

Die Darm-Gelenk-Achse bei rheumatoider Arthritis

Wir untersuchen die Hypothese, dass die Autoimmunantworten, die z.B. das rheumatisch-entzündete Gelenk angreifen, ihren Ursprung im Darm haben. Die Darmflora besitzt in ihrer Gesamtheit geschätzt über 3 Millionen Gene, eine unermessliche Quelle an Strukturen gegen die das Immunsystem reagieren kann; unter ihnen vielleicht auch einige, die körpereigene Strukturen ähneln und das Potential haben, eine Autoimmunreaktion auszulösen. Im Rahmen des EU-geförderten Projektes RTCure, untersuchen wir zusammen mit Partner der Universität Birmingham, UK, des Karolinska Institutes, Stockholm, Schweden, und der Leiden Universität, Niederlande, inwiefern Antikörper, die aus Patient:innen mit rheumatoider Arthritis isoliert wurden, Bakterien aus der Darmflora binden und um welche Bakterien es sich handelt. Solche Bakterien könnten Initiatoren und Treiber für eine rheumatische Entzündung sein.

In vitro Modelle für die Mikrobiota-Wirt-Interaktion

Wir entwickeln zwei- und dreidimensionale Darm-Modelle, damit wir den Einfluss mikrobieller Reize der Darmflora auf die Epithelzellen des Darms in vitro untersuchen können. Desweiteren entwickeln wir Kultivierungsmethoden, die es uns ermöglichen, auch die Darmflora in ihrer Zusammensetzung in vitro zu erhalten, um Auswirkungen von Umwelteinflüssen auf die Darmflora zu untersuchen. Solche in vitro Modelle werden uns ermöglichen, im Sinne des 3R-Konzeptes (Replace (Vermeiden), Reduce (Verringern), Refine (Verbessern) Tierversuche zu reduzieren und vielleicht sogar ganz zu vermeiden.

Die Darmflora und SARS-CoV-2

Um zu verstehen, ob und inwiefern die Darmbakterien die Immunantwort gegen SARS-CoV-2 beeinflussen, analysieren wir in Kooperation mit der AG Kruglov, der AG Mei und Prof. Michael Lohoff (Philipps-Universität Marburg) Stuhlproben von Proband:innen verschiedener Altersgruppen

Wir untersuchen, ob die Zusammensetzung der Darmflora mit der ausgelösten Immunantwort nach einer SARS-CoV2 Infektion oder nach Impfung gegen das Virus korreliert.

Stichworte
Mikrobiota
Mikrobiota-Zytometrie
IgA
Chronische Entzündungen
Probiotika

Schwiete-Labor für Mikrobiota und Entzündungen Prof. Dr. Hyun-Dong Chang Tel +49 (0)30 28460-761 chang@drfz.de Zur Person
Diese Arbeitsgruppe wird von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung gefördert
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Gruppenleiter
Dr. rer. nat. habil. Hyun-Dong Chang

Wissenschaftler/Wissenschaftlerinnen
James Cameron, PhD
Dr. Jannike Krause
Dr. Ute Hoffmann
Dr. René Riedel

Doktoranden
Lisa Budzinski, M.Sc.
Kevin Heiking, M.Sc.
Qing Hu, Master of internal medicine
Gi-Ung Kang, MSc
Aayushi Shah, M.Sc.
Victoria von Goetze, M.Sc.

Bachelor/Diplom/Master
Hendrik Jahnz
David Lallinger
Leonie Lietz
Alexandra Moores
Toni Sempert

Technische Assistenz
René Maier

Diese Arbeitsgruppe wird von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung gefördert
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  • Dr. Petra Bacher, IKMB – Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Germany
  • Dr. Charlotte Esser, Leibniz Forschungsinstitut für Umweltmedizin Düsseldorf, Germany
  • Dr. Ahmed Hegazy, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Prof. Dr. med Kai Hildner Universitätsklinkium Erlangen
  • Dr. Kathrin Hochrath, AG Charlotte Esser, Leibniz-Institut für Umwelt-Medizinische Forschung
  • Dr. Andrey Kruglov, DRFZ, Germany
  • Dr. Anja Kühl, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Dr. Mir-Farzin Mashreghi, DRFZ, Germany
  • Vivianne Malmström (Karolinska Institut, Stockholm, Schweden)
  • Dr. Susann Müller, Helmholtz Institut für Umweltforschung, Leipzig, Germany
  • Dr. Denis Poddubnyy, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Anne Regierer, DRFZ, Germany
  • Dr. Chiara Romagnani, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Dr. Dagmar Scheel-Toellner, Universität Birmingham, Germany
  • Dr. Maren Schmiester, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Germany
  • Dr. Alexander Scheffold, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Germany
  • Dr. Anja Schirbel, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Germany
  • Dr. Britta Siegmund, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Dr. Rene Toes and Dr. Ulrich Scherer, Leiden University Medical Centre, The Netherlands
  • Dr. Carl Weidinger, Charité Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik I, Germany
  • Dr. Jakob Zimmermann, Universität Bern, Germany
Diese Arbeitsgruppe wird von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung gefördert
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  • Christina Stehle, Timo Rückert, Rémi Fiancette, Dominika W. Gajdasik, Claire Willis, Carolin Ulbricht, Pawel Durek, Mir-Farzin Mashreghi, Daniela Finke, Anja Erika Hauser, David R. Withers, Hyun-Dong Chang, Jakob Zimmermann*, and Chiara Romagnani* (*equal contribution), T-bet and RORa control lymph node formation by regulating embryonic innate lymphoid cell differentiation, Nature Immunology, 2021, doi: 10.1038/s41590-021-01029-6
  • Maschmeyer P, Chang HD, Cheng Q, Mashreghi MF, Hiepe F, Alexander T, Radbruch A. Immunological memory in rheumatic inflammation – a roadblock to tolerance induction. Nat Rev Rheumatol. 2021 Apr 6. doi: 10.1038/s41584-021-00601-6.
  • Ferreira-Gomes M, Kruglov A, Durek P, Heinrich F, Tizian C, Heinz GA, Pascual-Reguant A, Du W, Mothes R, Fan C, Frischbutter S, Habenicht K, Budzinski L, Ninnemann J, Jani PK, Guerra GM, Lehmann K, Matz M, Ostendorf L, Heiberger L, Chang HD, Bauherr S, Maurer M, Schönrich G, Raftery M, Kallinich T, Mall MA, Angermair S, Treskatsch S, Dörner T, Corman VM, Diefenbach A, Volk HD, Elezkurtaj S, Winkler TH, Dong J, Hauser AE, Radbruch H, Witkowski M, Melchers F, Radbruch A, Mashreghi MF. SARS-CoV-2 in severe COVID-19 induces a TGF-β-dominated chronic immune response that does not target itself. Nat Commun. 2021 Mar 30;12(1):1961. doi: 10.1038/s41467-021-22210-3. PMID: 33785765.
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  • Maschmeyer P, Heinz GA, Skopnik CM, Lutter L, Mazzoni A, Heinrich F, von Stuckrad SL, Wirth LE, Tran CL, Riedel R, Lehmann K, Sakwa I, Cimaz R, Giudici F, Mall MA, Enghard P, Vastert B, Chang HD, Durek P, Annunziato F, van Wijk F, Radbruch A, Kallinich T, Mashreghi MF. Antigen-driven PD-1+ TOX+ BHLHE40+ and PD-1+ TOX+ EOMES+ T lymphocytes regulate juvenile idiopathic arthritis in situ. Eur J Immunol. 2020 Dec 9. doi: 10.1002/eji.202048797. Epub ahead of print. PMID: 33296081.
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  • Cornelis R, Hahne S, Taddeo A, Petkau G, Malko D, Durek P, Thiem M, Heiberger L, Peter L, Mohr E, Klaeden C, Tokoyoda K, Siracusa F, Hoyer BF, Hiepe F, Mashreghi MF, Melchers F, Chang HD, Radbruch A. Stromal Cell-Contact Dependent PI3K and APRIL Induced NF-κB Signaling Prevent Mitochondrial- and ER Stress Induced Death of Memory Plasma Cells. Cell Rep. 2020 Aug 4;32(5):107982. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107982. PMID: 32755576; PMCID: PMC7408492.
  • Riedel R, Addo R, Ferreira-Gomes M, Heinz GA, Heinrich F, Kummer J, Greiff V, Schulz D, Klaeden C, Cornelis R, Menzel U, Kröger S, Stervbo U, Köhler R, Haftmann C, Kühnel S, Lehmann K, Maschmeyer P, McGrath M, Naundorf S, Hahne S, Sercan-Alp Ö, Siracusa F, Stefanowski J, Weber M, Westendorf K, Zimmermann J, Hauser AE, Reddy ST, Durek P, Chang HD, Mashreghi MF, Radbruch A. Discrete populations of isotype-switched memory B lymphocytes are maintained in murine spleen and bone marrow. Nat Commun. 2020 May 22;11(1):2570. doi: 10.1038/s41467-020-16464-6. PMID: 32444631; PMCID: PMC7244721.
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  • Christian Neumann, Jonas Blume, Urmi Roy, Peggy P. Teh, Ajithkumar Vasanthakumar, Alexander Beller, Yang Liao, Frederik Heinrich, Teresita L. Arenzana, Jason A. Hackney, Celine Eidenschenk, Eric J. C. Gálvez, Christina Stehle, Gitta A. Heinz, Patrick Maschmeyer, Tom Sidwell, Yifang Hu, Derk Amsen, Chiara Romagnani, Hyun-Dong Chang, Andrey Kruglov, Mir-Farzin Mashreghi, Wei Shi, Till Strowig, Sascha Rutz, Axel Kallies and Alexander Scheffold; c-Maf-dependent Treg cell control of intestinal TH17 cells and IgA establishes host–microbiota homeostasis; Nature Immunology 2019
  • H, Dela Cruz GV, Eck S, Elliott J, Errington R, Filby A, Gagnon D, Gardner R, Green C, Gregory M, Groves CJ, Hall C, Hammes F, Hedrick M, Hoffman R, Icha J, Ivaska J, Jenner DC, Jones D, Kerckhof FM, Kukat C, Lanham D, Leavesley S, Lee M, Lin-Gibson S, Litwin V, Liu Y, Molloy J, Moore JS, Müller S, Nedbal J, Niesner R, Nitta N, Ohlsson-Wilhelm B, Paul NE, Perfetto S, Portat Z, Props R, Radtke S, Rayanki R, Rieger A, Rogers S, Rubbens P, Salomon R, Schiemann M, Sharpe J, Sonder SU, Stewart JJ, Sun Y, Ulrich H, Van Isterdael G, Vitaliti A, van Vreden C, Weber M, Zimmermann J, Vacca G, Wallace P, Tárnok A. Cyt-Geist: Current and Future Challenges in Cytometry: Reports of the CYTO 2018 Conference Workshops. Cytometry A. 2019 Jun;95(6):598-644. doi: 10.1002/cyto.a.23777. PubMed PMID: 31207046.
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Diese Arbeitsgruppe wird von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung gefördert
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  • Rolf M. Schwiete Stiftung
  • TRR130 Projekt 16 (Radbruch/Chang): Deciphering the Survival Code of Memory Plasma Cells and Memory B Cells
  • TRR241 Projekt B03 (Chang/Radbruch): The intestinal epithelial cells in the dialogue between microbiota and the immune system
  • EU H2020 IMI2 RTCure: WP3 (Work package lead Chang/Radbruch)
  • EU H2020 IMI2 3TR
Diese Arbeitsgruppe wird von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung gefördert
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