Wann interleukin-33 schützt und wann es schadet
In einer Übersichtsarbeit erklären Dr. Sebastian Serve und Prof. Max Löhning vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ), ein Leibniz-Institut, und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, warum das körpereigene Alarmsignal Interleukin-33 (IL-33) in manchen Situationen vor Infektionen schützt und die Heilung von Gewebe fördert, unter anderen Bedingungen aber Erkrankungen wie Allergien, chronische Entzündungen und Tumorwachstum begünstigt. Entscheidend sind demnach Menge, Ort und Zeitpunkt der Freisetzung von IL-33 sowie die Zellen, die dieses Signal wahrnehmen. Daraus leiten die Autoren ab, wie künftige auf diesen Botenstoff ausgerichtete Therapien gezielter wirken könnten. Die Arbeit wurde im Fachjournal Nature Reviews Immunology veröffentlicht.
IL-33 wird vor allem in Haut, Lunge, Darm und Blutgefäßen gebildet und im Zellkern gespeichert. Werden diese Zellen geschädigt, wird IL-33 freigesetzt und alarmiert über seinen Rezeptor das Immunsystem. IL-33 ist ein besonders kräftiges Signal: Enzyme aus Entzündungszellen können es nach der Freisetzung so verändern, dass es bis zu dreißigmal stärker wirkt. Damit daraus kein Schaden entsteht, wird die Freisetzung und Wirkung zugleich streng biologisch kontrolliert.
Die Autoren beschreiben, wie gegensätzlich IL-33 wirken kann. In Tumoren aktiviert es Killerzellen des Immunsystems, fördert aber auch Zellen, die die Immunabwehr unterdrücken. Ähnlich zweiseitig verhält es sich bei Virusinfektionen, rheumatischen Erkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
Für diese gegensätzlichen Wirkungen bieten die Autoren einen Erklärungsrahmen an: Es kommt darauf an, welche Zellen den Rezeptor für das Alarmsignal tragen. Immunzellen, die Entzündungen bremsen und Gewebe reparieren, tragen ihn dauerhaft, fangen so kleinere Mengen des Alarmsignals ab und nutzen es zur Förderung ihrer Aktivität. Andere Immunzellen, die Viren und Tumorzellen bekämpfen, dabei aber auch gesundes Gewebe schädigen können, tragen ihn nur vorübergehend und in geringerer Dichte. Für ihre Aktivierung sind daher größere Mengen des Alarmsignals nötig. Viele der widersprüchlichen Befunde in der Literatur lassen sich so einordnen: Sie beschreiben nicht denselben Vorgang mit unterschiedlichem Ausgang, sondern unterschiedliche Zellen, Gewebe und Zeitpunkte.
„IL-33 ist weder ein reines Entzündungs- noch ein reines Heilungssignal“, erklären die Autoren der Übersichtsarbeit. „Ob es schützt oder schadet, hängt davon ab, wie viel davon freigesetzt wird, in welchem Gewebe das geschieht und welche Immunzellen gerade vor Ort sind und den Rezeptor tragen. Deshalb reicht es in vielen Erkrankungen nicht aus, das Signal einfach an- oder abzuschalten.“
Für neue Therapien hat das direkte Folgen. Mehrere Antikörper gegen IL-33 oder seinen Rezeptor werden klinisch untersucht; die Ergebnisse fallen je nach Erkrankung und Studie unterschiedlich aus. Die Autoren sehen dafür zwei mögliche Gründe: Die bisherigen Ansätze hemmen den Signalweg im gesamten Körper und damit krankheitsfördernde wie schützende Effekte zugleich. Zudem könnte der Behandlungszeitpunkt entscheidend sein. Während einer schädlichen Entzündung kann eine Hemmung sinnvoll sein, beim Übergang zur notwendigen Gewebereparatur könnte dieselbe Behandlung die Heilung beeinträchtigen.
Publikation
Projektleiter
Grafik: Unterschiedliche Regulation des IL-33-Rezeptors ST2 auf Zellen der Typ-1- (links) und Typ-2-Immunität (rechts): Je nach Immunzelltyp wird die Bildung des Rezeptors ST2 unterschiedlich gesteuert. Dadurch kann IL-33 in verschiedenen Immunantworten unterschiedliche Wirkungen haben – etwa Entzündungen fördern oder begrenzen.
