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AG Löhning

Neue Impulse für eine biologische Regeneration des Gelenkknorpels

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Pitzer-Labor Arthroseforschung

Arthrose ist weltweit die häufigste Gelenkerkrankung bei Erwachsenen, sie führt zu fortschreitendem Knorpelverlust und starken Schmerzen. Bisher gibt es keine den Krankheitsverlauf verändernde Therapie. Das von der Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) und der Charité–Universitätsmedizin Berlin seit September 2015 geförderte Pitzer-Labor Arthroseforschung untersucht molekulare Ursachen der Arthrose.

Entscheidend hierfür ist ein besseres Verständnis der knorpelbildenden Zellen, der Chondrozyten.

Wir vermuten, dass Umgebungssignale wie Überlastung, Verletzung oder Entzündung bei Chondrozyten Stress auslösen. Unter Stress produzieren diese dann minderwertigen Knorpel oder bauen den Gelenkknorpel sogar ab, oder sie leiten ihren eigenen Zelltod ein.

Um die Chondrozyten besser zu verstehen, haben wir zunächst Methoden zur Gewinnung und Untersuchung von Zellen aus Knorpel und dem darunterliegenden Knochen etabliert und verbessert. So können wir nun mit der Mikrodissektion-Lasertechnik einzelne Zellen aus Gewebeschnitten isolieren und dann analysieren. Zusätzlich haben wir drei-dimensionale Zellkulturen menschlicher Chondrozyten optimiert, beispielweise simulieren wir mit Sauerstoffarmut gelenknahe Bedingungen. Hier konnten wir zeigen, dass spezifische Signale von auch im Immunsystem wichtigen Rezeptoren bei Chondrozyten die Knorpelproduktion unterdrücken. Da wir das Gelenk als funktionelle Einheit betrachten, erforschen wir auch Zellen aus dem angrenzenden Knochengewebe. Dort konnten wir bereits ein Gen identifizieren, das möglicherweise das Wachstum von Blutgefäßen und Knochen im Gelenkbereich steuert. Diese Erkenntnis könnte therapeutisch von Nutzen sein, um die Verknöcherung von Knorpel und die Bildung von Knochenspornen am Gelenkrand, sog. Osteophyten, zu verhindern.

Unsere Arbeitsgruppe verfügt über besondere Expertise im Bereich der Entwicklung und Steuerung von Zellen des Immunsystems. So konnten wir zentrale Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren identifizieren, die T‑Lymphozyten hin zu Subtypen ausdifferenzieren (Bonilla et al., Science 2012; Peine et al., PLoS Biol. 2013; Baumann et al., PNAS 2015; Peine et al., Trends Immunol. 2016). Weiterhin konnten wir reife T‑Zellen in neue, stabile Phänotypen mit zusätzlichen Funktionen umprogrammieren (Hegazy et al., Immunity 2010). Zuletzt wiesen wir bei T‑Zellen ein durch einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor kontrolliertes individuelles Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Botenstoffe des Immunsystems, sog. Zytokine, nach (Helmstetter et al., Immunity 2015). Bei der Sortierung lebender Zellen anhand ihrer Produktionsmenge bestimmter Proteine verfügen wir über Technologieführerschaft (Löhning et al., J. Exp. Med. 2008; Helmstetter et al., Immunity 2015).

Ausgehend von unseren Kenntnissen über unterschiedlich gereifte T-Zellpopulationen und deren Programmierbarkeit verfolgen wir nun die Hypothese, dass es ähnliche Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Letztendliches Ziel ist es, Arthrose verursachende Zellen so umzuprogrammieren, dass diese wieder langfristig tragenden Knorpel aufbauen.

Stichworte
Zellentwicklungsprogramme
Umprogrammierung
Biologische Regeneration
Chondrozyten
T-Lymphozyten

Willy Robert Pitzer Stiftung
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Gruppenleiter
Univ.Prof. Dr. rer. nat.
Max Löhning

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Claudia Baumann
Dr. rer. nat. Caroline Helmstetter
Dr. phil. Roman Marek
Dr. rer. nat. Melba Muñoz
Dr. rer. nat. Michael Peine
Dr. biol. hum. Anna Rapp
Ph.D. Philippe Saikali
Dr. rer. nat. Daniel Schulz
Dr. rer. nat Ping Shen
Dr. rer. nat. David Zimmel

Doktoranden
Tobias Brunner, Nayar Duran, Maria Dzamukova
Adrian Madrigal-Avilés, Dominik Niesen, Mai Dan Nguyen
Valerie Plajer, Domonkos Vince Varga

Technische Assistenz
Sabine Ebel, Vivien Holecska
Isabel Panse, Carola Rüster
Peihua Wu

Sekretariat
Christiane Golz-Wehner

Pitzer-Labor für Arthroseforschung Prof. Dr. Max Löhning Tel +49/ 30/ 28460-760, Lab: -700/-711/-729 loehning@drfz.de Zur Person
Willy Robert Pitzer Stiftung
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Helmstetter C, Flossdorf M, Peine M, Kupz A, Zhu J, Hegazy AN, Duque-Correa MA, Zhang Q, Vainshtein Y, Radbruch A, Kaufmann SH, Paul WE, Höfer T, Löhning M. Individual T helper cells have a quantitative cytokine memory. Immunity. 2015  Jan 20; 42(1):108-22.

Baumann C, Bonilla WV, Fröhlich A, Helmstetter C, Peine M, Hegazy AN, Pinschewer DD, Löhning M. T-bet- and STAT4-dependent IL-33 receptor expression directly promotes antiviral Th1 cell responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Mar 31;  112(13):4056-61.

Bhattacharya* A, Hegazy* AN, Deigendesch N, Kosack L, Cupovic J, Kandasamy RK, Hildebrandt A, Merkler D, Kühl AA, Vilagos B, Schliehe C, Panse I, Khamina K, Baazim H, Arnold I, Flatz L, Xu HC, Lang PA, Aderem A, Takaoka A, Superti-Furga G, Colinge J, Ludewig B, Löhning# M, Bergthaler# A. Superoxide dismutase 1 protects hepatocytes from type I interferon-driven oxidative damage. Immunity. 2015 Nov 17; 43(5):974-86. */# equal contributions.

Peine M, Marek RM, Löhning M. IL-33 in T cell differentiation, function, and immune homeostasis. Trends Immunol. 2016 May; 37(5):321-33.

Siede J, Fröhlich A, Datsi A, Hegazy AN, Varga DV, Holecska V, Saito H, Nakae S, Löhning M. IL-33 receptor-expressing regulatory T cells are highly activated, Th2 biased and suppress CD4 T cell proliferation through IL-10 and TGFβ release. PLoS One. 2016 Aug 22; 11(8):e0161507.

Willy Robert Pitzer Stiftung
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University of Colorado, Denver, CO, USA:
Prof. Dr. Charles A. Dinarello

NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA:
Dr. Jinfang Zhu
Dr. Dragana Jankovic

University of Tokyo, Japan:
Prof. Dr. Susumu Nakae

Chiba University, Japan:
Prof. Dr. Toshinori Nakayama

University of Oxford, UK:
Prof. Dr. Fiona Powrie
Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy

ETH & Universitätsspital Zürich, Schweiz:
Prof. Dr. Rolf M. Zinkernagel
Prof. Dr. Hans Hengartner

Universität Basel, Schweiz:
Dr. Weldy Bonilla
Prof. Dr. Daniel D. Pinschewer
Prof. Dr. Mike Recher

Universität Genf, Schweiz:
Prof. Dr. Doron Merkler

Kantonsspital St. Gallen, Schweiz:
Prof. Dr. Lukas Flatz

Universität Lausanne, Schweiz:
Prof. Dr. Sanjiv Luther

Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Science,Wien, Österreich:
Dr. Andreas Bergthaler

Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. Karl S. Lang

Universität Düsseldorf:
Prof. Dr. Philipp A. Lang

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg:
Prof. Dr. Thomas Höfer
Dr. Michael Floßdorf
Dr. Yevgeniy Vainshtein
Dr. Qin Zhang

Universität Marburg:
Prof. Dr. Michael Lohoff

Universität Giessen:
Prof. Dr. Christoph G. Grevelding

FU Berlin, Veterinärmedizin:
Prof. Dr. Susanne Hartmann
Dr. Sebastian Rausch

MPI für Infektionsbiologie, Berlin:
Prof. Dr. Stefan Kaufmann
Prof. Dr. Arturo Zychlinsky
Dr. Nikolaus Deigendesch
Dr. Andreas Kupz

Charité, Berlin:
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester
Prof. Dr. Frank Buttgereit
Prof. Dr. Georg Duda
Dr. Michael Fuchs
Dr. Anja A. Kühl
Prof. Dr. Marcus Maurer
Prof. Dr. Martin Metz
Prof. Dr. Carsten Perka
Dr. Philipp von Roth
Prof. Dr. Alexander Scheffold
PD Dr. Uta Syrbe
Prof. Dr. Hans-Dieter Volk
Prof. Dr. Margitta Worm

Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach:
Dr. Mario Assenmacher
Dr. Andreas Bosio
Dr. Anne Richter

Willy Robert Pitzer Stiftung
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  • Willy Robert Pitzer Stiftung: Pitzer-Labor Arthroseforschung
  • Schweizerischer Nationalfonds (SNF): Sinergia CRSII3_160772 I 1
  • EU: FP7, Marie Curie ITN QuanTI
  • MPG: IMPRS-IDI
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