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AG Löhning

Neue Impulse für eine biologische Regeneration des Gelenkknorpels

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Pitzer-Labor Arthroseforschung

Arthrose ist weltweit die häufigste Gelenkerkrankung bei Erwachsenen, sie führt zu fortschreitendem Knorpelverlust und starken Schmerzen. Bisher gibt es keine den Krankheitsverlauf verändernde Therapie. Das von der Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) und der Charité–Universitätsmedizin Berlin seit September 2015 geförderte Pitzer-Labor Arthroseforschung untersucht molekulare Ursachen der Arthrose.

Entscheidend hierfür ist ein besseres Verständnis der knorpelbildenden Zellen, der Chondrozyten.

Wir vermuten, dass Umgebungssignale wie Überlastung, Verletzung oder Entzündung bei Chondrozyten Stress auslösen. Unter Stress produzieren diese dann minderwertigen Knorpel oder bauen den Gelenkknorpel sogar ab, oder sie leiten ihren eigenen Zelltod ein.

Um die Chondrozyten besser zu verstehen, haben wir zunächst Methoden zur Gewinnung und Untersuchung von Zellen aus Knorpel und dem darunterliegenden Knochen etabliert und verbessert. So können wir nun mit der Mikrodissektion-Lasertechnik einzelne Zellen aus Gewebeschnitten isolieren und dann analysieren. Zusätzlich haben wir drei-dimensionale Zellkulturen menschlicher Chondrozyten optimiert, beispielweise simulieren wir mit Sauerstoffarmut gelenknahe Bedingungen. Hier konnten wir zeigen, dass spezifische Signale von auch im Immunsystem wichtigen Rezeptoren bei Chondrozyten die Knorpelproduktion unterdrücken. Da wir das Gelenk als funktionelle Einheit betrachten, erforschen wir auch Zellen aus dem angrenzenden Knochengewebe. Dort konnten wir bereits ein Gen identifizieren, das möglicherweise das Wachstum von Blutgefäßen und Knochen im Gelenkbereich steuert. Diese Erkenntnis könnte therapeutisch von Nutzen sein, um die Verknöcherung von Knorpel und die Bildung von Knochenspornen am Gelenkrand, sog. Osteophyten, zu verhindern.

Unsere Arbeitsgruppe verfügt über besondere Expertise im Bereich der Entwicklung und Steuerung von Zellen des Immunsystems. So konnten wir zentrale Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren identifizieren, die T‑Lymphozyten hin zu Subtypen ausdifferenzieren (Bonilla et al., Science 2012; Peine et al., PLoS Biol. 2013; Baumann et al., PNAS 2015; Peine et al., Trends Immunol. 2016). Weiterhin konnten wir reife T‑Zellen in neue, stabile Phänotypen mit zusätzlichen Funktionen umprogrammieren (Hegazy et al., Immunity 2010). Zuletzt wiesen wir bei T‑Zellen ein durch einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor kontrolliertes individuelles Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Botenstoffe des Immunsystems, sog. Zytokine, nach (Helmstetter et al., Immunity 2015). Bei der Sortierung lebender Zellen anhand ihrer Produktionsmenge bestimmter Proteine verfügen wir über Technologieführerschaft (Löhning et al., J. Exp. Med. 2008; Helmstetter et al., Immunity 2015).

Ausgehend von unseren Kenntnissen über unterschiedlich gereifte T-Zellpopulationen und deren Programmierbarkeit verfolgen wir nun die Hypothese, dass es ähnliche Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Letztendliches Ziel ist es, Arthrose verursachende Zellen so umzuprogrammieren, dass diese wieder langfristig tragenden Knorpel aufbauen.

Stichworte
Zellentwicklungsprogramme
Umprogrammierung
Biologische Regeneration
Chondrozyten
T-Lymphozyten

Willy Robert Pitzer Stiftung
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Gruppenleiter
Univ.Prof. Dr. rer. nat. Max Löhning

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Caroline Helmstetter
Dr. phil. Roman Marek
Dr. biol. hum. Anna Rapp
Ph.D. Philippe Saikali
Daniel Schulz
Dr. rer. nat. Ping Shen

Doktoranden
Tobias Brunner
Nayar Duran
Maria Dzamukova
Adrian Madrigal-Avilés
Dominik Niesen
Mai Dan Nguyen
Valerie Plajer
Sebastian Serve
Domonkos Vince Varga

Technische Assistenz
Vivien Holecska
Isabel Panse
Carola Rüster
Peihua Wu

Sekretariat
Christiane Golz-Wehner

Pitzer-Labor für Arthroseforschung Prof. Dr. Max Löhning Tel +49/ 30/ 28460-760, Lab: -700/-711/-729 loehning@drfz.de Zur Person
Willy Robert Pitzer Stiftung
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  • Helmstetter C, Flossdorf M, Peine M, Kupz A, Zhu J, Hegazy AN, Duque-Correa MA, Zhang Q, Vainshtein Y, Radbruch A, Kaufmann SH, Paul WE, Höfer T, Löhning M. Individual T helper cells have a quantitative cytokine memory. Immunity. 2015; 42:108-22.
  • Baumann C, Bonilla WV, Fröhlich A, Helmstetter C, Peine M, Hegazy AN, Pinschewer DD, Löhning M. T-bet- and STAT4-dependent IL-33 receptor expression directly promotes antiviral Th1 cell responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112:4056-61.
  • Bhattacharya* A, Hegazy* AN, Deigendesch N, Kosack L, Cupovic J, Kandasamy RK, Hildebrandt A, Merkler D, Kühl AA, Vilagos B, Schliehe C, Panse I, Khamina K, Baazim H, Arnold I, Flatz L, Xu HC, Lang PA, Aderem A, Takaoka A, Superti-Furga G, Colinge J, Ludewig B, Löhning# M, Bergthaler# A. Superoxide dismutase 1 protects hepatocytes from type I interferon-driven oxidative damage. Immunity. 2015; 43:974-86. */# equal contributions.
  • Peine M, Marek RM, Löhning M. IL-33 in T cell differentiation, function, and immune homeostasis. Trends Immunol. 2016; 37:321-33.
  • Siede J, Fröhlich A, Datsi A, Hegazy AN, Varga DV, Holecska V, Saito H, Nakae S, Löhning M. IL-33 receptor-expressing regulatory T cells are highly activated, Th2 biased and suppress CD4 T cell proliferation through IL-10 and TGFβ PLoS One. 2016; 11:e0161507.
Willy Robert Pitzer Stiftung
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University of Colorado, Denver, CO, USA:
Prof. Dr. Charles A. Dinarello

Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, UK:
Prof. Dr. Fiona Powrie
Prof. Dr. Tonia Vincent
Dr. Anjali Kusumbe

NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA:
Dr. Jinfang Zhu
Dr. Dragana Janković

University of Tokyo, Japan:
Prof. Dr. Susumu Nakae

Chiba University, Japan:
Prof. Dr. Toshinori Nakayama

ETH & Universitätsspital Zürich, Schweiz:
Prof. Dr. Rolf M. Zinkernagel
Prof. Dr. Hans Hengartner

Universität Basel, Schweiz:
Dr. Weldy Bonilla
Prof. Dr. Daniel D. Pinschewer
Prof. Dr. Mike Recher

Universität Genf, Schweiz:
Prof. Dr. Doron Merkler

Kantonsspital St. Gallen, Schweiz:
Prof. Dr. Lukas Flatz

Universität Lausanne, Schweiz:
Prof. Dr. Sanjiv Luther

Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Science, Wien, Österreich:
Dr. Andreas Bergthaler

Dr. Rolf M. Schwiete Forschungsbereich für Arthrose, Orthopädische Universitätsklinik Friedrichheim, Frankfurt am Main:
Prof. Dr. Andrea Meurer
Prof. Dr. Frank Zaucke

Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. Karl S. Lang

Universität Düsseldorf:
Prof. Dr. Philipp A. Lang

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg:
Prof. Dr. Thomas Höfer
Dr. Christoph Kommer
Dr. Qin Zhang

FU Berlin, Veterinärmedizin:
Prof. Dr. Susanne Hartmann
Dr. Sebastian Rausch

MPI für Infektionsbiologie, Berlin:
Prof. Dr. Stefan Kaufmann
Prof. Dr. Arturo Zychlinsky
Dr. Nikolaus Deigendesch
Dr. Andreas Kupz

Charité, Berlin:
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester
Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy
Prof. Dr. Frank Buttgereit
Prof. Dr. Georg Duda
Dr. Michael Fuchs
Marie-Jacque Reisener, Assistenzärztin in Weiterbildung
Lisa Renner, Assistenzärztin in Weiterbildung
Dr. Clemens Gwinner
Dr. Tobias Jung
PD Dr. Matthias Pumberger
Dr. Melba Muñoz
Dr. Anja A. Kühl
Prof. Dr. Marcus Maurer
Prof. Dr. Martin Metz
Prof. Dr. Carsten Perka
Dr. Philipp von Roth
Prof. Dr. Hans-Dieter Volk
Prof. Dr. Margitta Worm

Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach:
Dr. Mario Assenmacher
Dr. Andreas Bosio
Dr. Anne Richter

Willy Robert Pitzer Stiftung
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  • Willy Robert Pitzer Stiftung: Pitzer-Labor Arthroseforschung
  • Schweizerischer Nationalfonds (SNF): Sinergia CRSII3_160772 I 1
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