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AG Löhning

Pitzer-Labor Arthroseforschung: Molekulare Schalter zur biologischen Gelenkregeneration

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Ausgangslage:

Arthrose ist eine chronisch degenerative Gelenkerkrankung mit fortschreitendem Knorpelverlust und starken Schmerzen, die mit Entzündungsprozessen einhergehen kann. Sie ist die häufigste Gelenkerkrankung bei Erwachsenen. Weltweit leiden hieran über 300 Millionen Menschen (Safiri et al. 2020, Ann. Rheum. Dis. 79, 819-28). Höheres Lebensalter und Gelenkverletzungen weisen eine deutliche Assoziation mit dem Auftreten von Arthrose auf. Dennoch sind die Mechanismen und Signalwege, die Arthrose auslösen und zum Fortschreiten der Krankheit führen, kaum verstanden. Dies erschwert die Entwicklung von präventiven und kurativen Behandlungsmöglichkeiten. Bis heute steht keine den Krankheitsverlauf der Arthrose verändernde Therapie zur Verfügung. Vor diesem Hintergrund hat die Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin und der Charité – Universitätsmedizin Berlin im September 2015 das Pitzer-Labor Arthroseforschung ins Leben gerufen.

Ziel:

Grundlegendes Ziel des Pitzer-Labors Arthroseforschung ist es, die zellulären und molekularen Ursachen der Arthrose zu entschlüsseln, um so Wege zur Regeneration der betroffenen Gelenke zu finden. Konkret soll die Steuerung des Knorpelhaushalts so manipuliert werden, dass in betroffenen Gelenken langfristig wieder Knorpel aufgebaut wird. Dazu wird ein molekulares Verständnis der Biologie von Chondrozyten, den knorpelbildenden Zellen, im Gelenkknorpel und der mit ihnen in Wechselwirkung stehenden Gewebe und Zellen erarbeitet. Auf dieser Grundlage sollen Wege gefunden werden, um entweder aus Vorläuferzellen neue Chondrozyten im Gelenk zu bilden oder vorhandene Chondrozyten so umzuprogrammieren, dass sie wieder verstärkt zum Knorpelerhalt und zur Knorpelbildung beitragen.

Methoden:

Um die Biologie von Chondrozyten besser zu verstehen, haben wir zunächst Methoden zur schonenden Gewinnung und Untersuchung von Zellen aus Knorpel und dem darunterliegenden Knochen etabliert und verbessert. So können wir nun mit der Mikrodissektion-Lasertechnik einzelne Zellen aus Gewebeschnitten isolieren und die Genexpression dieser Zellen analysieren. Zusätzlich haben wir drei-dimensionale Zellkulturen menschlicher Chondrozyten von Arthrose-Patienten und gesunden Spendern optimiert, beispielweise simulieren wir mit Sauerstoffarmut gelenknahe Bedingungen. In Mäusen und Hamstern haben wir verschiedene Tiermodelle der Arthrose, entweder durch Gelenkverletzungen ausgelöst oder altersassoziiert, etabliert.

Zellbiologischer Forschungsansatz:

Als im Feld der Arthroseforschung ungewöhnliches Charakteristikum verfügt unsere Arbeitsgruppe über besondere Expertise im Bereich der Entwicklung und Steuerung von Zellen des Immunsystems. So konnten wir zentrale Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren identifizieren, die T‑Lymphozyten hin zu unterschiedlichen Subtypen ausdifferenzieren (Bonilla, Fröhlich et al. 2012, Science 335, 984-9; Peine et al. 2013, PLOS Biol. 11, e1001633; Baumann et al. 2015, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 4056-61; Peine, Marek, Löhning. 2016, Trends Immunol. 37, 321-33). Weiterhin konnten wir reife T‑Zellen in neue, stabile Subtypen mit zusätzlichen Funktionen umprogrammieren (Hegazy et al. 2010, Immunity 32, 116-28; Muñoz et al. 2021, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 118, e2002787118). Zudem wiesen wir bei T‑Zellen ein durch einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor kontrolliertes individuelles Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Botenstoffe des Immunsystems, sog. Zytokine, nach (Helmstetter et al. 2015, Immunity 42, 108-22). Ausgehend von unseren Kenntnissen über unterschiedlich gereifte Zellpopulationen des Immunsystems und deren Programmierbarkeit verfolgen wir nun u.a. die grundlegende zellbiologische Hypothese, dass es prinzipiell ähnliche Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Letztendliches Ziel ist es, am Knorpelabbau bei Arthrose beteiligte Zellen so umzuprogrammieren, dass diese wieder zum Knorpelerhalt beitragen und langfristig tragenden Knorpel im Gelenk aufbauen.

Hierzu verfolgen wir derzeit insbesondere zwei Forschungsschwerpunkte:

  • Identifizierung molekularer Auslöser der Arthrose und Überprüfung ihrer Eignung als therapeutische Zielstrukturen
  • Rolle mechanischer Signale zur Steuerung des Knochen- und Blutgefäßwachstums

 

Stichworte:
Biologische Regeneration
Chondrozyten
Lymphozyten
Differenzierungsprogramme
Umprogrammierung

Pitzer-Labor für Arthroseforschung Prof. Dr. Max Löhning Tel +49/ 30/ 28460-760, Lab: -700/-711/-729 loehning@drfz.de Zur Person
Willy Robert Pitzer Stiftung
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Gruppenleiter
Univ. Prof. Dr. rer. nat. Max Löhning

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Tobias Brunner
Dr. rer. nat. Maria Dzamukova
Ph.D. Philippe Saikali
Dr. rer. nat. Ping Shen

Doktoranden
Yujie Dai
Nayar Durán
Xiaohui Liu
Adrian Madrigal-Avilés
Dominik Niesen
Valerie Plajer
Sebastian Serve

Technische Assistenz
Vivien Holecska
Isabel Panse
Peihua Wu

Teamassistenz
Ellen Heinemann

Willy Robert Pitzer Stiftung
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  1. Dzamukova, M., T. Brunner, J. Miotla-Zarebska, F. Heinrich, L. Brylka, M.F. Mashreghi, A. Kusumbe, R. Kühn, T. Schinke, T. Vincent & M. Löhning. Mechanical forces switch blood vessel subtypes to arrest adolescent bone growth. In Review. Preprint on Research Square, DOI: 10.21203/rs.3.rs-120475/v1.
  2. Wolter*, A., A.E. Rapp*, M. Durst, L. Hildebrand, M. Löhning, F. Buttgereit, K. Schmidt-Bleek, P. Jirkof & A. Lang. 2021. Systematic review on the reporting accuracy of experimental details in publications using mouse femoral fracture models. Bone 152, 116088. )*Shared first authors.
  3. Muñoz, M., A.N. Hegazy, T.M. Brunner, V. Holecska, R.M. Marek, A. Fröhlich & M. Löhning. 2021. Th2 cells lacking T-bet suppress naive and memory T cell responses via IL-10. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 118, e2002787118.
  4. Baumann, C., A. Fröhlich, T.M. Brunner, V. Holecska, D.D. Pinschewer & M. Löhning. Memory CD8+ T cell protection from viral reinfection depends on interleukin-33 alarmin signals. Frontiers in Immunology 10, 1833.
  5. Peine, M., R.M. Marek & M. Löhning. IL-33 in T cell differentiation, function, and immune homeostasis. Trends in Immunology 37, 321-333.
  6. Siede J., A. Fröhlich, A. Datsi, A.N. Hegazy, D.V. Varga, V. Holecska, H. Saito, S. Nakae & M. Löhning. 2016. IL-33 receptor-expressing regulatory T cells are highly activated, Th2 biased and suppress CD4 T cell proliferation through IL-10 and TGFβ release. Public Library of Science ONE 11, e0161507.
  7. Bhattacharya*, A., A.N. Hegazy*, N. Deigendesch, L. Kosack, J. Cupovic, R.K. Kandasamy, A. Hilde-brandt, D. Merkler, A.A. Kühl, B. Vilagos, C. Schliehe, I. Panse, K. Khamina, H. Baazim, I. Arnold, L. Flatz, H.C. Xu, P.A. Lang, A. Aderem, A. Takaoka, G. Superti-Furga, J. Colinge, B. Ludewig, M. Löhning* & A. Bergthaler*. 2015. Superoxide dismutase 1 protects hepatocytes from type I inter-feron-driven oxidative damage. Immunity 43, 974-986. )*Shared first and senior authors.
  8. Baumann, C., W.V. Bonilla, A. Fröhlich, C. Helmstetter, M. Peine, A.N. Hegazy, D.D. Pinschewer & M. Löhning. 2015. T-bet– and Stat4–dependent IL-33 receptor expression directly promotes antiviral Th1 cell responses. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 112, 4056-4061.
  9. Helmstetter, C., M. Floßdorf, M. Peine, A. Kupz, J. Zhu, A.N. Hegazy, M.A. Duque-Correa, Q. Zhang, Y. Vainshtein, A. Radbruch, S.H. Kaufmann, W.E. Paul, T. Höfer & M. Löhning. 2015. Individual T helper cells have a quantitative cytokine memory. Immunity 42, 108-122.
  10. Schiering, C., T. Krausgruber, A. Chomka, A. Fröhlich, K. Adelmann, E.A. Wohlfert, A.N. Hegazy, O. Harrison, T. Griseri, J. Bollrath, M. Löhning, Y. Belkaid, P.G. Fallon & F. Powrie. 2014. The alarmin interleukin-33 promotes regulatory T cell function in the intestine. Nature 513, 564-568.
  11. Peine, M., S. Rausch, C. Helmstetter, A. Fröhlich, A.N. Hegazy, A. Kühl, C.G. Grevelding, T. Höfer, S. Hartmann & M. Löhning. Stable T-bet+GATA-3+ Th1/Th2 hybrid cells arise in vivo, can develop directly from naive precursors, and limit immunopathologic inflammation. PLOS Biology 11, e1001633.
  12. Bonilla*, W.V., A. Fröhlich*, K. Senn, S. Kallert, M. Fernandez, S. Johnson, M. Kreutzfeldt, A.N. Hegazy, C. Schrick, P.G. Fallon, R. Klemenz, S. Nakae, H. Adler, D. Merkler, M. Löhning* & D.D. Pinschewer*. 2012. The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8+ T cell responses. Science 335, 984-989 )*Shared first and senior authors.
  13. Chu, V.T., A. Fröhlich, G. Steinhauser, T. Scheel, T. Roch, S. Fillatreau, J.J. Lee, M. Löhning & C. Berek. Eosinophils are required for the maintenance of plasma cells in the bone marrow. Nature Immunology 12, 151-159.
  14. Hegazy, A.N., M. Peine, C. Helmstetter, I. Panse, A. Fröhlich, A. Bergthaler, L. Flatz, D.D. Pinschewer, A. Radbruch & M. Löhning. Interferons direct Th2 cell reprogramming to generate a stable GATA-3+T-bet+ cell subset with combined Th2 and Th1 cell functions. Immunity 32, 116-128.
  15. Löhning, M., A.N. Hegazy, D.D. Pinschewer, D. Busse, K.S. Lang, T. Höfer, A. Radbruch, R.M. Zinkernagel & H. Hengartner. Long-lived virus-reactive memory T cells generated from purified cytokine-secreting T helper type 1 and type 2 effectors. Journal of Experimental Medicine 205, 53-61.
Willy Robert Pitzer Stiftung
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University of Colorado, Denver, CO, USA:
Prof. Dr. Charles A. Dinarello

Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, UK:
Prof. Dr. Fiona Powrie
Prof. Dr. Tonia Vincent
Dr. Anjali Kusumbe

NIH, NIAID, Bethesda, MD, USA:
Dr. Jinfang Zhu
Dr. Dragana Janković

University of Tokyo, Japan:
Prof. Dr. Susumu Nakae

Chiba University, Japan:
Prof. Dr. Toshinori Nakayama

ETH & Universitätsspital Zürich, Schweiz:
Prof. Dr. Rolf M. Zinkernagel
Prof. Dr. Hans Hengartner

Universität Basel, Schweiz:
Dr. Weldy Bonilla
Prof. Dr. Daniel D. Pinschewer
Prof. Dr. Mike Recher

Universität Genf, Schweiz:
Prof. Dr. Doron Merkler

Kantonsspital St. Gallen, Schweiz:
Prof. Dr. Lukas Flatz

Universität Lausanne, Schweiz:
Prof. Dr. Sanjiv Luther

Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Science, Wien, Österreich:
Dr. Andreas Bergthaler

Dr. Rolf M. Schwiete Forschungsbereich für Arthrose, Orthopädische Universitätsklinik Friedrichheim, Frankfurt am Main:
Prof. Dr. Andrea Meurer
Prof. Dr. Frank Zaucke
Dr. Anna Rapp

Zentrum für Traumaforschung – Universität Ulm (ZfT Ulm):
Prof. Dr. Anita Ignatius

Institute of Translational Genomics, Helmholtz Zentrum München:
Prof. Dr. Eleftheria Zeggini

Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. Karl S. Lang

Universität Düsseldorf:
Prof. Dr. Philipp A. Lang

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg:
Prof. Dr. Thomas Höfer
Dr. Christoph Kommer
Dr. Qin Zhang

Systembiology der Entzündung, Universität Bonn:
Prof. Dr. Kevin Thurley

Bundesinstitut für Risikobewertung, Deutsches Zentrum zum Schutz von Versuchstieren (BfR/Bf3R), Berlin:
Dr. Frank Schulze

Tierklinik Bad Langensalza, Forschungszentrum für Medizintechnik und Biotechnologie (fzmb GmbH):
Dr. Dirk Barnewitz

FU Berlin, Veterinärmedizin:
Prof. Dr. Susanne Hartmann
Dr. Sebastian Rausch

MPI für Infektionsbiologie, Berlin:
Prof. Dr. Stefan Kaufmann
Prof. Dr. Arturo Zychlinsky
Dr. Nikolaus Deigendesch
Dr. Andreas Kupz

Charité – Universitätsmedizin Berlin:
Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester
Prof. Dr. Frank Buttgereit
Prof. Dr. Dr. Ahmed N. Hegazy
Prof. Dr. Carsten Perka
Prof. Dr. Georg Duda
Prof. Dr. Tobias Winkler
Prof. Dr. Frank Konietschke
Prof. Dr. Joachim Spranger
PD Dr. Thomas Bobbert
PD Dr. Katharina Schmidt-Bleek
PD Dr. Matthias Pumberger
PD Dr. Tobias Jung
Dr. Michael Fuchs
Dr. Tazio Maleitzke
Dr. Clemens Gwinner
Marie-Jacque Reisener
Dr. Timo Gaber
Dr. Annemarie Lang
Dr. Melba Muñoz
PD Dr. Anja Kühl
Prof. Dr. Marcus Maurer
Prof. Dr. Martin Metz
Prof. Dr. Hans-Dieter Volk
Prof. Dr. Margitta Worm

Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach:
Dr. Mario Assenmacher
Dr. Andreas Bosio
Dr. Anne Richter

Willy Robert Pitzer Stiftung
Weiter zu Drittmittelprojekte
  • Willy Robert Pitzer Stiftung: Pitzer-Labor Arthroseforschung
  • DFG-Projekt LO 1542/5-1
  • DFG-Projekt LO 1542/4-1
  • BMBF-Projekt 01KC2011C im Verbundvorhaben PROOF-DESFERAL – Präklinische, konfirmatorische Studie zur Beschleunigung der Knochenheilung und Behandlung von Frakturheilungsstörungen mit Deferoxamin
  • ECRT Einstein Kickbox-Young Scientists – Förderperiode 2021:
    Ketone bodies and their derivates in Type 1 Diabetes (T1D): a secondary clinical manifestation or a perpetrator of the disease? (Adrian Madrigal, Valerie Plajer, Mikie Phan)
  • ECRT Einstein Kickbox-Young Scientists – Förderperiode 2020:
    Phenotype and transcriptional landscape of T cells in acute and chronic joint inflammation (Caroline Peine, Nayar Durán, Tazio Maleitzke, Philipp Burt)
  • ECRT Einstein Kickbox-Young Scientists – Förderperiode 2020:
    Developing menstrual blood–derived mesenchymal stem cell transplantation as an anti-inflammatory and proregenerative therapy for osteoarthritis (Ping Shen, Max Löhning, Hans-Dieter Volk, Tobias Winkler, Tazio Maleitzke, Lisa Grunwald)
Willy Robert Pitzer Stiftung
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