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Mit Oligonukleotiden gegen „kranke“ Zellen

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Therapeutische Genregulation

Mit Oligonukleotiden gegen „kranke“ Zellen
Bereits 1856 erkannte Rudolf Virchow, dass die Ursache der meisten Krankheiten „kranke“ Zellen sind (Cellularpathologie). Die experimentelle Forschung am DRFZ identifiziert die Zellen, die rheumatische Erkrankungen auslösen und antreiben. In dieser Arbeitsgruppe wird durch modernste Methoden (z.B. Einzelzell-Sequenzierung) bestimmt, welche Gene in jeder einzelnen dieser Zellen angeschaltet sind. Durch Vergleich von „krankmachenden“ mit „gesunden“ Zellen gewinnen wir einen Überblick darüber, welche Gene dieser Zellen an dem Krankheitsgeschehen möglicherweise beteiligt sind. Dies wird experimentell in Kollaboration mit anderen Arbeitsgruppen des DRFZ überprüft. Gene, die tatsächlich das Krankheitsgeschehen direkt oder indirekt beeinflussen, aber auch Gene, die die „krankmachenden“ Zellen am Leben erhalten, sind mögliche Ziele neuer Therapien.
Viele dieser Gene kodieren für Proteine, die im Zellinnern wirken und für moderne Biologika nicht zugänglich sind. Wir entwickeln deshalb kurze Nukleinsäuren (Oligonukleotide), welche die Ribonukleinsäuren (RNA) hemmen, mit denen die Information bestimmter Gene in Proteine übersetzt wird. Solche Oligonukleotide sind kleine inhibitorische RNAs (siRNAs) zur direkten Hemmung der Genexpression, und Antagomire, die regulatorische microRNAs hemmen, und damit die Genexpression indirekt beeinflussen. Koppelt man diese Oligonukleotide an Cholesterol, dringen sie leicht in alle Zellen ein, und sie beeinflussen die Genexpression nur in den Zellen, in denen das Gen angeschaltet ist. Sie sind also sehr selektiv. Für die therapeutische Beeinflussung von Chondrozyten bei Patienten mit Arthrose wären sie ein ideales Mittel. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Löhning bestimmen wir Zielgene, um die Knorpelproduktion degenerierter Chondrozyten wieder zu aktivieren, oder aus Vorläuferzellen aktive Chondrozyten machen zu können.
Therapeutische Oligonukleotide haben aber auch ein großes Potential für die Behandlung chronisch-entzündlicher rheumatischer Krankheiten. So konnten wir in einem Tiermodell zeigen, dass Antagomire gegen die microRNA miR-148a, gezielt die krankmachenden T-Helfer (Th)-Lymphozyten abtöten und die chronische Entzündung signifikant abschwächen. Gesunde Th Lymphozyten waren nicht betroffen, denn sie exprimieren miR-148a nicht. Wir haben damit den grundsätzlichen Beweis erbracht, dass therapeutische Oligonukleotide im Organismus selektiv und effizient wirken können, ohne signifikante unerwünschte Nebenwirkungen.

Stichworte
Regulatory RNA
Oligonucleotide therapy
Gene regulation
Next Generation Sequencing
Chronic diseases

Therapeutische Genregulation Dr. Mir-Farzin Mashreghi Tel +49 (0)30 28460-752 mashreghi@drfz.de Zur Person
Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
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Gruppenleiter
Dr. rer. nat. Mir-Farzin Mashreghi

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Gitta Anne Heinz
Dr. rer nat. Patrick Maschmeyer
Dr. rer. nat. Frederik Heinrich

Doktoranden
Markus Bardua
Cam Loan Tran

Bachelor/Diplom/Master Studenten
Lorenz Wirth
Jannis Kummer
Sarah Schimmelpfennig
Melanie Klingauf
Vanessa Treffner
Marlen Schulze
Franziska Zügel

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
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  • PD Dr. med. Tilmann Kallinich, Department of Pediatrics, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Tobias Alexander, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. Klemens Budde, Department of Nephrology, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. Falk Hiepe, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Jürgen Wittmann, Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen
  • PD Dr. Anja Kühl, Institute for Pathology, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. Michael Lohoff, Institute for Medical Mikrobiology Philipps University Marburg
  • Dr. Stefan Kaufmann, Max-Planck-Institute for Infektion Biology
  • Dr. Fritz Melchers, DRFZ
  • Andreas Hutloff, DRFZ
  • Andrey Kruglov, DRFZ
  • Dr. Chiara Romagnani, DRFZ
  • Dr. Andreas Radbruch, DRFZ
  • Dr. Andreas Diefenbach, DRFZ
  • Dr. Max Löhning, DRFZ
  • Dr. Bastian Opitz, Department of Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, Charité-Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. Simon Fillatreau, Institut Necker-enfants-malades (INEM), Paris, France.
  • George Goulielmos, Molecular Medicine and Human Genetics Laboratory, University of Crete, Heraklion, Greece.
  • Dr. Andreas Krüger, institute for Molecular Medicine, Goethe Universität Frankfurt
  • Dr. Dirk Ostareck, Department of Intensive Care, University Hospital Aachen
  • Dr. Antje Ostareck-Lederer, Department of Intensive Care University Hospital Aachen
Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
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1: Bardua M, Haftmann C, Durek P, Westendorf K, Buttgereit A, Tran CL, McGrath M, Weber M, Lehmann K, Addo RK, Heinz GA, Stittrich AB, Maschmeyer P, Radbruch H, Lohoff M, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. MicroRNA-31 Reduces the Motility of Proinflammatory T Helper 1 Lymphocytes. Front Immunol. 2018 Dec 6;9:2813. doi:10.3389/fimmu.2018.02813. eCollection 2018. PubMed PMID: 30574141; PubMed Central PMCID: PMC6291424.

2: Maschmeyer P, Petkau G, Siracusa F, Zimmermann J, Zügel F, Kühl AA, Lehmann K, Schimmelpfennig S, Weber M, Haftmann C, Riedel R, Bardua M, Heinz GA, Tran CL, Hoyer BF, Hiepe F, Herzog S, Wittmann J, Rajewsky N, Melchers FG, Chang HD, Radbruch A, Mashreghi MF. Selective targeting of pro-inflammatory Th1 cells by microRNA-148a-specific antagomirs in vivo. J Autoimmun. 2018 May;89:41-52. doi: 10.1016/j.jaut.2017.11.005. Epub 2017 Dec 1. PubMed PMID: 29183643; PubMed Central PMCID: PMC5916452.

3: Matz M, Heinrich F, Zhang Q, Lorkowski C, Seelow E, Wu K, Lachmann N, Addo RK, Durek P, Mashreghi MF*, Budde K*. The regulation of interferon type I pathway-related genes RSAD2 and ETV7 specifically indicates antibody-mediated rejection after kidney transplantation. Clin Transplant. 2018 Dec;32(12):e13429. doi: 10.1111/ctr.13429. Epub 2018 Nov 18. PubMed PMID: 30341925. *equal Contribution

4: Matz M, Heinrich F, Lorkowski C, Wu K, Klotsche J, Zhang Q, Lachmann N, Durek P, Budde K, Mashreghi MF. MicroRNA regulation in blood cells of renal transplanted patients with interstitial fibrosis/tubular atrophy and antibody-mediated rejection. PLoS One. 2018 Aug 13;13(8):e0201925. doi: 10.1371/journal.pone.0201925. eCollection 2018. PubMed PMID: 30102719; PubMed Central PMCID: PMC6089438.

5: Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, Heinrich F, Gasparoni G, Babic M, Tomic A, Pietra G, Nienen M, Blau IW, Hofmann J, Na IK, Prinz I, Koenecke C, Hemmati P, Babel N, Arnold R, Walter J, Thurley K, Mashreghi MF, Messerle M, Romagnani C. Peptide-specific recognition of human cytomegalovirus strains controls adaptive natural killer cells. Nat Immunol. 2018 May;19(5):453-463. doi: 10.1038/s41590-018-0082-6. Epub 2018 Apr 9. PubMed PMID: 29632329.

Das Projekt "Entwicklung therapeutischer Oligonukleotide" wird von EFRE gefördert.
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