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Immunmonitoring

Auf der Suche nach zellulären Mustern im Blut für die individualisierte Medizin

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Unter Immunmonitoring versteht man im Allgemeinen die Zusammenfassung verschiedener Diagnoseverfahren, die Aufschluss über den Immunstatus eines Patienten geben sollen. Je nach klinischem Einsatzgebiet, können humorale Faktoren, wie Zytokine, Antikörpertiter oder Komplementbestandteile, die zelluläre Zusammensetzung des Blutes, funktionell-zelluläre Parameter oder auch die Kombination aus diesen bestimmt werden. Voraussetzung für ein Krankheits- und/oder Therapie-spezifisches Immunmonitoring ist die Identifizierung von geeigneten Biomarkern, die beispielsweise durchflußzytometrisch auf Einzelzellniveau qualitativ und quantitativ erfasst werden können. Die Entwicklung solcher Biomarker ist ähnlich langwierig wie die von neuen Medikamenten. Gerade im Zusammenhang mit dem viel gelobten Konzept der Präzisionsmedizin, die verspricht möglichst maßgeschneiderte Therapieoptionen dem Patienten anbieten zu können, werden dringend neue Biomarker benötigt.

Gelungene Beispiele für ein zellbasiertes Monitoring sind die Messung von Plasmablasten (Odendahl et al., 2000; Jacobi et al., 2010) oder von Siglec-1 exprimierenden Monozyten beim SLE (Biesen et al., 2008; Rose et al., 2013, 2016, 2017) – zwei Parameter, die sehr gut mit der Krankheitsaktivität von Lupus Patienten korrelieren. Insbesondere für Siglec-1, das als Surrogat-Marker für ein aktiviertes Typ I Interferon-System dient, wurden umfangreiche Validierungsstudien durchgeführt, so dass es mittlerweile fester Bestandteil im Portfolio des diagnostischen Labors der Charité, dem „Labor Berlin“, ist.

Aufgrund der technischen Möglichkeiten, die die analytischen Durchflußzytometer der neuesten Gerätegeneration bieten, lassen sich derzeit bis zu 30 verschiedene Fluorochrome gleichzeitig und somit die Expression entsprechend vieler Antigene in einer Messung qualitativ und quantitativ bestimmen. Eine neue Dimension der multiparametrischen Einzelzellanalyse bietet die sog. Massenzytometrie. Die Massenzytometrie oder CyTOF-Technologie vereint einzelzellbasierte Zytometrie und massenspektroskopische Analyse von Schwermetallionen, die anstatt von Fluoreszenzmolekülen zur Markierung von Antikörpern genutzt werden. Theoretisch können so bis zu 120 Parameter pro Zelle erfasst werden. In der Praxis werden derzeit bis zu 45 Messparameter kombiniert.

Neben mehreren technologischen Entwicklungen, die notwendig waren, um die Massenzytometrie soweit zu standardisieren, dass sie auch für das Immunmonitoring bei klinischen Studien einsetzbar ist, wurden bereits interdisziplinär verschiedene Studien zu unterschiedlichen klinischen Fragestellungen initiiert. Insbesondere der im Rahmen des 2016 ins Leben gerufene Leibniz-WissenschaftsCampus Chronische Entzündung hat die krankheitsübergreifende Erforschung von chronischen Entzündungsmechanismen zum Ziel. Dies soll u.a. auch durch vergleichende massenzytometrische Analysen erreicht werden, wobei neben der rein phänotypischen Analyse von Leukozyten-Subpopulationen auch deren Aktivierungsstatus durch Monitoring von phosphorylierten Signalmolekülen untersucht wird.

Stichworte
Biomarker
Personalized medicine
Type I interferon signatures
Mass cytometry
Immunophenotyping

Immunmonitoring || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie Dr. rer. nat. Andreas Grützkau Tel +49 (0)30 28460-690 gruetzkau@drfz.de Zur Person
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Gruppenleiter
Dr. rer.nat. Andreas Grützkau

Wissenschaftler
Dr. rer. nat. Sabine Baumgart

PhD student
Marie Urbicht

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  • PD Dr. med. T. Häupl, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. med. U. Syrbe, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Prof. Dr. med. D. Poddubnyy, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. med. R. Biesen, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. med T. Rose, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. med. M. Bertolo, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Prof. Dr. med. M. Worm, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • PD Dr. med. E. Philipp, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • PD Dr. T. Alexander, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. rer. nat. Bruno Stuhlmüller
  • Dr. rer. nat. B. Smiljanovic, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dipl.-Math. T. A. Sörensen, Charité – Universitätsmedizin Berlin
  • Dr. S. Holtze, IZW-Berlin
  • Prof. T.B. Hildebrandt, IZW-Berlin
  • Prof. Dr. med. G. Heine, Uniklinik Kiel
  • PD Dr. med. K. Aden, Uniklinikum Kiel
  • Dr. Florence Apparailly, INSERM u1183, Montpellier, France
  • Dr. rer. nat, U. Baron, Epiontis GmbH, Berlin
  • Dr. rer. nat. S. Olek, Epiontis GmbH, Berlin
  • Dr. rer.nat. A. Briel, NanoPET GmbH, Berlin
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  • Martina Bertolo, Sabine Baumgart, Pawel Durek, Anette Peddinghaus, Henrik Mei, Thomas Rose, Philipp Enghard, Andreas Grützkau. Deep phenotyping of urinary leukocytes by mass cytometry reveals a leukocyte signature for early and non-invasive prediction of response to treatment in active lupus nephritis. Front. Immunol. 2020, in press
  • López-Serrano Oliver A, Haase A, Peddinghaus A, Wittke D, Jakubowski N, Luch A, Grützkau A, Baumgart S. Mass Cytometry Enabling Absolute and Fast Quantification of Silver Nanoparticle Uptake at the Single Cell Level. Anal Chem. 2019 Sep 6. doi: 10.1021
  • Shebzukhov Y, Holtze S, Hirseland H, Schäfer H, Radbruch A, Hildebrandt T, Grützkau A. Identification of cross-reactive antibodies for the detection of lymphocytes, myeloid cells and haematopoietic precursors in the naked mole rat. Eur J Immunol. 2019 Jul 26.
  • Schulte-Wrede U, Sörensen T, Grün JR, Häupl T, Hirseland H, Steinbrich-Zöllner M, Wu P, Radbruch A, Poddubnyy D, Sieper J, Syrbe U, Grützkau A. An explorative study on deep profiling of peripheral leukocytes to identify predictors for responsiveness to anti-tumour necrosis factor alpha therapies in ankylosing spondylitis: natural killer cells in focus. Arthritis Res Ther. 2018 Aug 29;20(1):191.
  • Baron U, Werner J, Schildknecht K, Schulze JJ, Mulu A, Liebert UG, Sack U, Speckmann C, Gossen M, Wong RJ, Stevenson DK, Babel N, Schürmann D, Baldinger T, Bacchetta R, Grützkau A, Borte S, Olek S. Epigenetic immune cell counting in human blood samples for immunodiagnostics. Sci Transl Med. 2018 Aug 1;10(452). pii: eaan3508.
  • Smiljanovic B, Radzikowska A, Kuca-Warnawin E, Kurowska W, Grün JR, Stuhlmüller B, Bonin M, Schulte-Wrede U, Sörensen T, Kyogoku C, Bruns A, Hermann S, Ohrndorf S, Aupperle K, Backhaus M, Burmester GR, Radbruch A, Grützkau A, Maslinski W, Häupl T. Monocyte alterations in rheumatoid arthritis are dominated by preterm release from bone marrow and prominent triggering in the joint. Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):300-308.
  • Strauß R, Rose T, Flint SM, Klotsche J, Häupl T, Peck-Radosavljevic M, Yoshida T, Kyogoku C, Flechsig A, Becker AM, Dao KH, Radbruch A, Burmester GR, Lyons PA, Davis LS, Hiepe F, Grützkau A, Biesen R. Type I interferon as a biomarker in autoimmunity and viral infection: a leukocyte subset-specific analysis unveils hidden diagnostic options. J Mol Med (Berl). 2017 Mar 29.
  • Rose T, Grützkau A, Klotsche J, Enghard P, Flechsig A, Keller J, Riemekasten G, Radbruch A, Burmester G-R, Dörner T, Hiepe F and Biesen R. Are interferon-related biomarkers advantageous for monitoring disease activity in SLE? A longitudinal benchmark study. Rheumatol. 56 (9), 1618-1626
  • Rose T, Szelinski F, Lisney A, Reiter K, Fleischer SJ, Burmester GR, Radbruch A, Hiepe F, Grützkau A, Biesen R, Dörner T. SIGLEC1 is a biomarker of disease activity and indicates extraglandular manifestation in primary Sjögren’s syndrome. RMD Open. 2016 Dec 30;2(2):e000292.
  • Sörensen T, Baumgart S, Durek P, Grützkau A, Häupl T. immunoClust–An automated analysis pipeline for the identification of immunophenotypic signatures in high-dimensional cytometric datasets. Cytometry A. 2015 Jul;87(7):603-15.
  • Rsk2 controls synovial fibroblast hyperplasia and the course of arthritis.Derer A, Böhm C, Grötsch B, Grün JR, Grützkau A, Stock M, Böhm S, Sehnert B, Gaipl U, Schett G, Hueber AJ, David JP. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):413-21. doi: 10.1136/annrheumdis- 2014-205618.
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