Startseite Aktuelles DRFZ vs SARS-CoV-2 Ergebnisse aus der biomedizinischen Forschung

Ergebnisse aus der biomedizinischen Forschung

DRFZ-Beiträge zur Bekämpfung von COVID-19

Aktuell sind viele wissenschaftliche Gruppen des DRFZ an der nationalen und internationalen Covid-19-Forschung aktiv beteiligt, z.T. sogar federführend. Hier werden die spannendsten Publikationen dokumentiert.

Publikationen von Arbeitsgruppen des DRFZ

Mundflora kann Antikörper gegen SARS-CoV-2 induzieren

Die Arbeitsgruppe von Andrey Kruglov konnte jetzt zeigen, dass bestimmte Bakterien der Mund-und Darmflora das Immunsystem dazu stimulieren, schützende Antikörper gegen SARS-CoV-2 zu bilden. Diese Antikörper können das Andocken des Virus an die Zellen der Schleimhäute blockieren, sie erkennen die Rezeptor-Bindungsdomäne des SARS-CoV-2 Spikeproteins. Die Bakterien machen Proteine, die dieses Antigen imitieren. Menschen mit diesen Bakterien in der Mundflora haben also bereits schützende Antikörper auf ihren Schleimhäuten, wenn sie sich mit SARS-CoV-2 infizieren. Es ist anzunehmen, dass sie wahrscheinlich nicht so schwer an COVID-19 erkranken werden. Eines dieser Bakterien ist bereits als Probiotikum bekannt: Streptococcus salivarius.

Induction of cross-reactive antibody responses against the RBD domain of the spike protein of SARS-CoV-2 by commensal microbiota“, (preprint) 

Justus Ninnemann, Lisa Budzinski, Marina Bondareva, Mario Witkowski, Stefan Angermair, Jakob Kreye, Pawel Durek, S. Momsen Reincke, Elisa Sánchez-Sendin, Selin Yilmaz, Toni Sempert, Gitta Anne Heinz, Caroline Tizian, Martin Raftery, Günther Schönrich, Daria Matyushkina, Ivan V. Smirnov, Vadim M. Govorun, Eva Schrezenmeier, Thomas Dörner, Silvia Zocche, Edoardo Viviano, Katharina Johanna Sehmsdorf, Hyun-Dong Chang, Philipp Enghard, Sascha Treskatsch, Andreas Radbruch, Andreas Diefenbach, Harald Prüss, Mir-Farzin Mashreghi, Andrey A. Kruglov; https://doi.org/10.1101/2021.08.08.455272
Chronische Entzündung Dr. Andrey Kruglov Tel +49 (0)30 28460-641/643 kruglov@drfz.de Zur Person
Therapeutische Genregulation || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie || BCRT/DRFZ Einzel-Zell Labor für fortgeschrittene Zell-Therapien Dr. Mir-Farzin Mashreghi Tel +49 (0)30 28460-752 mashreghi@drfz.de Zur Person

In schwer erkrankten Covid-19-Patienten löst SARS-CoV-2 eine chronische (Auto)immunreaktion aus, die von dem Zytokin TGFß gesteuert wird

Wissenschaftler*innen des DRFZ und der Charité haben in dieser Arbeit gezeigt, dass in schwer erkrankten COVID-19 PatientInnen das SARS-CoV-2 Virus eine chronische, über Monate andauernde Immunreaktion auslöst, die die PatienInnen aber nicht vor dem Virus schützt und sich am Ende gar nicht mehr gegen das Virus selbst richtet. Die WissenschaftlerInnen haben die aktivierten Immunzellen, insbesondere die B Lymphozyten, die bei dieser chronischen Immunreaktion gebildet werden, sehr genau untersucht und so herausgefunden, dass diese Immunreaktionen von dem Zytokin TGFß, einem Botenstoff, kontrolliert werden. Erstmals wird hier dieses Zytokin mit schwerem Verlauf von COVID-19 in Verbindung gebracht. Nun kann untersucht werden, ob sich durch eine gegen TGFß gerichtete Behandlung ein schwerer COVID-19 Krankheitsverlauf abmildern oder sogar verhindern lässt.

 

Ferreira-Gomes, M., Kruglov, A., Durek, P., Heinrich, F., Tizian, C., Heinz, G. A., Pascual-Reguant, A., Du, W., Mothes, R., Fan, C., Frischbutter, S., Habenicht, K., Budzinski, L., Ninnemann, J., Jani, P. K., Guerra, G., Lehmann, K., Matz, M., Ostendorf, L., Heiberger, L., Chang, H.-D., Bauherr, S., Maurer, M., Schoenrich, G., Raftery, M., Kallinich, T., Mall, M. A., Angermair, S., Treskatsch, S., Doerner, T., Corman, V. M., Diefenbach, A., Volk, H.-D., Elezkurtaj, S., Winkler, T. H., Dong, J., Hauser, A. E., Radbruch, H., Witkowski, M., Melchers, F., Radbruch, A., Mashreghi, M.-F. Nat Commun 12, 1961 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22210-3

 

 

Therapeutische Genregulation || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie || BCRT/DRFZ Einzel-Zell Labor für fortgeschrittene Zell-Therapien Dr. Mir-Farzin Mashreghi Tel +49 (0)30 28460-752 mashreghi@drfz.de Zur Person
Chronische Entzündung Dr. Andrey Kruglov Tel +49 (0)30 28460-641/643 kruglov@drfz.de Zur Person
Lymphozytenentwicklung Prof. Dr. Fritz Melchers Tel +49 30 28460 260 fritz.melchers@drfz.de Zur Person
Leitung
Wissenschaftlicher Direktor Prof. Dr. Andreas Radbruch Tel +49 (0)30 28 460-601 durez@drfz.de Zur Person

Schwache Immunantwort auf mRNA-Impfstoff bei Dialyse-Patien:innen und Pateint:innen nach Nierentransplantation

COVID-19-Impfungen haben bei Patient:innen auf der ganzen Welt einen bemerkenswerten Schutz gegen SARS-CoV-2-Infektionen gezeigt.  Neue Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass immungeschwächte und organtransplantierte Patient:innen eine schwache Immunantwort auf COVID-19-Impfstoffe haben. Hector Rincon-Arevalo, Eva Schrezenmeier, Thomas Dörner und  Kolleg:innen haben untersucht, wie stark die Antikörperantwort von Dialyse- und nierentransplantierte Patient:innen nach Impfung mit dem  COVID-19 mRNA Impfstoff BNT162b2 ist.  Im Vergleich zu Gesunden ist sie sehr schwach, und diese Patient:innen sind möglicherweise nicht ausreichend gegen eine SARS-CoV-2-Infektion geschützt. Es ist deshalb wichtig,  Impfstoffstrategien zu entwickeln, um Patient:innen mit geschwächtem  Immunsystem ausreichend gegen COVID-19 zu schützen.

Impaired humoral immunity to SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and dialysis patients

H Rincon-Arevalo, M Choi, A-L Stefanski, F Halleck, U Weber, F Szelinski, B Jahrsdörfer, H Schrezenmeier, C Ludwig, A Sattler, K Kotsch, A Potekhin, Y Chen, G . Burmester, K-U Eckardt, G M Guerra, P Durek, F Heinrich, M Ferreira-Gomes, A Radbruch, K Budde, A C. Lino, M-F Mashreghi, Eva Schrezenmeier, Thomas Dörner. Impaired humoral immunity to SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and dialysis patients. Science Immunology 15 Jun 2021, Vol. 6, Issue 60, eabj1031, DOI: 10.1126/sciimmunol.abj1031

B-Zell Gedächtnis Prof. Dr. med. Thomas Dörner Tel +49 (0)30 450 525 241 thomas.doerner@charite.de Zur Person
Therapeutische Genregulation || Regine von Ramin-Labor für Molekulare Rheumatologie || BCRT/DRFZ Einzel-Zell Labor für fortgeschrittene Zell-Therapien Dr. Mir-Farzin Mashreghi Tel +49 (0)30 28460-752 mashreghi@drfz.de Zur Person
Leitung
Wissenschaftlicher Direktor Prof. Dr. Andreas Radbruch Tel +49 (0)30 28 460-601 durez@drfz.de Zur Person

Publikationen aus Kooperationen zwischen DRFZ und anderen Instituten

Severe COVID-19 Is Marked by a Dysregulated Myeloid Cell Compartment
Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, Krämer B, Krammer T, Brumhard S, Bonaguro L, De Domenico E, Wendisch D, Grasshoff M, Kapellos TS, Beckstette M, Pecht T, Saglam A, Dietrich O, Mei HE, Schulz AR, Conrad C, Kunkel D, Vafadarnejad E, Xu CJ, Horne A, Herbert M, Drews A, Thibeault C, Pfeiffer M, Hippenstiel S, Hocke A, Müller-Redetzky H, Heim KM, Machleidt F, Uhrig A, Bosquillon de Jarcy L, Jürgens L, Stegemann M, Glösenkamp CR, Volk HD, Goffinet C, Landthaler M, Wyler E, Georg P, Schneider M, Dang-Heine C, Neuwinger N, Kappert K, Tauber R, Corman V, Raabe J, Kaiser KM, Vinh MT, Rieke G, Meisel C, Ulas T, Becker M, Geffers R, Witzenrath M, Drosten C, Suttorp N, von Kalle C, Kurth F, Händler K, Schultze JL, Aschenbrenner AC, Li Y, Nattermann J, Sawitzki B, Saliba AE, Sander LE; Deutsche COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI). Severe COVID-19 Is Marked by a Dysregulated Myeloid Cell Compartment. Cell. 2020 Aug 5:S0092-8674(20)30992-2. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.001.

Originalpublikation in Cell

Pressemeldung der Charité in Englisch

Pressemeldung des Bonner Partners

Pressemeldung des MDC

Pressemeldung zur Publikation in Cell

 

 

06.08.2020 11:20 Pressemeldung über IDW online zur Publikation in Cell:

Dr. Marcus Neitzert Stabsstelle Kommunikation
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE)

COVID-19: Immunsystem auf Irrwegen – Pressemeldung zur Publikation

Bei schweren Krankheitsverläufen von COVID-19 kommt es, anders als bislang allgemein angenommen, nicht allein zu einer starken Immunreaktion – vielmehr ist die Immunantwort in einer Dauerschleife aus Aktivierung und Hemmung gefangen. Fachleute der Charité – Universitätsmedizin Berlin, der Universität Bonn, des DZNE, des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) präsentieren diese Befunde gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen eines bundesweiten Forschungsverbundes im Wissenschaftsjournal „Cell“.

Die meisten Infektionen mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 verlaufen milde oder gar ohne Symptome. Jedoch entwickeln 10 bis 20 Prozent der Betroffenen im Verlauf der COVID-19-Erkrankung eine Lungenentzündung mit zum Teil lebensbedrohlichen Auswirkungen. „Man weiß noch immer wenig über die Ursachen dieser schweren Verläufe. Die hohen Entzündungswerte, die man bei den Betroffenen misst, sprechen eigentlich für eine starke Immunantwort. Klinische Befunde sprechen aber eher für eine ineffektive Immunantwort. Hier gibt es einen Widerspruch“, sagt Joachim Schultze, Professor an der Universität Bonn und Forschungsgruppenleiter am DZNE. „Wir vermuteten daher, dass Immunzellen zwar in großer Menge produziert werden, sie jedoch in ihrer Funktion gestört sind. Deshalb haben wir das Blut von Patientinnen und Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsschwere von COVID-19 untersucht“, berichtet Leif Erik Sander, Professor für Infektionsimmunologie und Oberarzt in der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Charité.

Hochpräzise Verfahren

Die Studie erfolgte im Rahmen eines bundesweiten Konsortiums – der „Deutschen COVID-19 OMICS Initiative“ (DeCOI) –, sodass sich die Analyse und Interpretation der Daten auf diverse Teams und Standorte verteilten. Joachim Schultze war als Koordinator in die Umsetzung des Projektes maßgeblich eingebunden. Die Blutproben stammten von insgesamt 53 Männern und Frauen mit COVID-19 aus Berlin und Bonn, deren Krankheitsverlauf gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation in mild oder schwer eingeteilt wurde. Als wichtige Vergleichsgröße dienten Blutproben von Personen mit anderen viralen Atemwegsinfekten sowie von gesunden Personen.

Für die Untersuchungen kamen unter anderem Single-Cell-OMICs-Technologien zum Einsatz: ein Sammelbegriff für moderne Messverfahren, mit denen sich beispielsweise die Genaktivität und das Aufkommen von Eiweißstoffen für einzelne Zellen – und somit sehr präzise – bestimmen lassen. Anhand dieser Daten charakterisierten die Forschenden die Eigenschaften von im Blut zirkulierenden Immunzellen – sogenannten weißen Blutkörperchen. „Diese äußerst umfangreiche Datenerhebung der Genaktivität jeder einzelnen Zelle ermöglichte es uns, mit bioinformatischen Methoden einen umfassenden Blick auf die laufenden Prozesse in den weißen Blutkörperchen zu gewinnen“, erklärt Yang Li, Professorin am Zentrum für Individualisierte Infektionsmedizin (CiiM) und Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Hannover. „In Kombination mit der Betrachtung von wichtigen Eiweißmolekülen auf der Oberfläche von Immunzellen konnten wir so die Veränderungen im Immunsystem von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 entschlüsseln“, ergänzt Birgit Sawitzki, Professorin am Institut für Medizinische Immunologie am Campus Virchow-Klinikum der Charité.

„Unreife“ Zellen

Das menschliche Immunsystem umfasst ein breites Arsenal von Zellen und anderen Verteidigungsmechanismen, die sich gegenseitig beeinflussen. In der aktuellen Studie lag der Fokus auf sogenannten myeloiden Zellen, zu denen auch Neutrophile und Monozyten gehören. Das sind Immunzellen, die in der Reaktionskette der Immunantwort recht weit vorne stehen, also sehr früh zur Abwehr von Infektionen mobilisiert werden. Sie beeinflussen zudem die spätere Bildung von Antikörpern und anderen Zellen, die zur Immunität beitragen. Dadurch kommt den myeloiden Zellen eine Schlüsselposition zu.

„Wir haben bei den sogenannten Neutrophilen und den Monozyten festgestellt, dass diese Immunzellen bei milden Krankheitsverläufen von COVID-19 aktiviert, also abwehrbereit sind. Sie sind auch so programmiert, dass sie den Rest des Immunsystems in Gang setzen. So kommt es letztlich zu einer ausreichenden Immunantwort gegen das Virus“, erklärt Antoine-Emmanuel Saliba, Arbeitsgruppenleiter am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg.

Anders sei die Situation bei den schweren Fällen von COVID-19, erläutert Sawitzki: „Hier sind Neutrophile und Monozyten zwar zum Teil aktiviert, aber auch in ihrer Funktion gestört. Wir finden deutlich mehr unreife Zellen, die eher hemmend auf die Immunreaktion wirken.“ Sander ergänzt: „Das Phänomen lässt sich auch bei anderen schweren Infektionen beobachten, der Grund dafür ist jedoch unklar. Es spricht vieles dafür, dass sich das Immunsystem bei schweren COVID-19-Verläufen gewissermaßen selbst im Wege steht. Dadurch kommt es womöglich zu einer unzureichenden Immunantwort gegen das Coronavirus, bei gleichzeitiger starker Entzündung im Lungengewebe.“

Ansätze für die Therapie?

Die aktuellen Befunde könnten auf neue Therapiemöglichkeiten hindeuten, meint Anna Aschenbrenner vom LIMES Institut der Universität Bonn: „Unsere Daten legen nahe, dass man bei schweren Krankheitsverläufen von COVID-19 Strategien erwägen sollte, die über die Behandlung anderer Viruserkrankungen hinausgehen.“ Eigentlich wolle man bei viralen Infekten das Immunsystem nicht unterdrücken, meint die Bonner Forscherin. „Wenn jedoch zu viele dysfunktionale Immunzellen auftreten, wie es unsere Studie zeigt, dann möchte man solche Zellen sehr wohl unterdrücken oder umprogrammieren.“ Jacob Nattermann, Professor an der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums Bonn und Arbeitsgruppenleiter im DZIF, erläutert weiter, „Medikamente, die auf das Immunsystem einwirken, könnten vielleicht weiterhelfen. Das ist allerdings ein Balance-Akt. Denn es geht darum, das Immunsystem nicht gänzlich herunterzufahren, sondern nur jene Bereiche, die sich sozusagen selbst ausbremsen. Das sind in diesem Fall die unreifen Zellen. Möglicherweise können wir von der Krebsforschung lernen. Hier gibt es Erfahrung mit Therapien, die bei solchen Zellen ansetzen.“

Bundesweites Teamspiel

Angesichts der vielen Beteiligten betont Schultze die Zusammenarbeit innerhalb des Forschungskonsortiums: „Diese Studie ist nach unserem Wissen eine der bislang umfangreichsten zur Immunantwort bei COVID-19 auf der Grundlage von Einzelzell-Daten. Die parallele Auswertung zweier unabhängiger Patientenkohorten ist eine der Stärken unserer Studie. Wir haben Patientengruppen von zwei unterschiedlichen Standorten mit verschiedenen Methoden analysiert und konnten so unsere Befunde direkt validieren. Das ist nur möglich, wenn Forschungsdaten offen geteilt werden und man vertrauensvoll kooperiert. Dies ist gerade in der aktuellen Krisensituation enorm wichtig.“

Zentrallabor Massenzytometrie Dr.rer. nat. Henrik Mei Tel +49 (0)30 28460 -774/714 mei@drfz.de Zur Person
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